Inibizione della Janus Kinase 3: Tofacitinib
Le Janus chinasi (JAKs) sono tirosin-chinasi citoplasmatiche che partecipano alla segnalazione di una vasta gamma di recettori di superficie cellulare, in particolare i membri della famiglia dei recettori comuni gamma (cγ) delle citochine. Ci sono quattro JAK nei mammiferi: JAK 1, 2, 3, e la tirosin-chinasi 2. L’attivazione delle JAK tramite l’interazione ligando-recettore provoca la segnalazione attraverso la fosforilazione dei recettori delle citochine e la creazione di siti di aggancio per le proteine di segnalazione note come trasduttori di segnale e attivatori della trascrizione (STAT).7 Le JAK catalizzano la fosforilazione di STAT, che facilita la dimerizzazione di STAT, il trasporto al nucleo e infine la regolazione dell’espressione genica e della trascrizione.7,8
A differenza dell’espressione ubiquitaria di altri sottotipi di JAK, la JAK 3 ha una distribuzione tissutale limitata e si trova principalmente sulle cellule ematopoietiche e si associa unicamente alla catena cγ.9 L’importanza di questo percorso può essere dimostrata dal fatto che i topi e gli esseri umani con assenza o mutazione genetica nella subunità cγ o nella JAK 3 esprimono difetti nello sviluppo linfoide che danno origine a un fenotipo di sindrome da immunodeficienza combinata grave.10
CP-690,550, o tofacitinib, è una JAK 3 sintetica disponibile per via orale. Sono stati pubblicati i risultati di uno studio pilota di fase IIa della durata di 6 mesi che confronta due dosi di tofacitinib (15 mg e 30 mg due volte al giorno) con il tacrolimus in riceventi di trapianto renale de novo.11 Il dosaggio del tacrolimus è stato regolato per raggiungere un trough di 12 ore da 7 a 14 ng/mL durante i primi 3 mesi e da 5 a 12 ng/mL per i mesi da 4 a 12. Tutti i soggetti hanno ricevuto l’induzione dell’antagonista del recettore IL)-2, il micofenolato mofetile (MMF) e i corticosteroidi. A 12 mesi, rispetto al tacrolimus, i soggetti arruolati nel gruppo ad alto dosaggio di tofacitinib (T-30) hanno sperimentato un tasso significativamente più alto di nefropatia da virus BK (20%) e di malattia da citomegalovirus (CMV) (21,1%). In confronto, il tasso di 12 mesi di nefropatia da virus BK e di malattia da CMV nei pazienti trattati con tacrolimus era dello 0%. Di conseguenza il protocollo dello studio è stato modificato dopo il completamento dell’arruolamento in modo tale che i soggetti che ricevevano T-30 sono stati sottoposti all’interruzione del MMF e a una riduzione più rapida degli steroidi. Forse come risultato di questi cambiamenti, l’incidenza a 6 mesi del rigetto acuto dimostrato dalla biopsia (BPAR) è stata del 5,3%, 21,1% e 4,8% per il tofacitinib a basso dosaggio (T-15), T-30 e tacrolimus, rispettivamente.
I dati cardiometabolici per il tofacitinib erano misti. La velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) a 6 mesi era simile nei tre gruppi; tuttavia, l’eGFR dello studio di estensione a 12 mesi era 83,6, 77,6 e 73,3 mL/min per T-15, T-30 e tacrolimus, rispettivamente. Al mese 12 non c’era alcuna differenza tra i tre gruppi per quanto riguarda la concentrazione di emoglobina o l’incidenza di diabete mellito di nuova insorgenza dopo il trapianto (NODAT). I livelli di colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL) e lipoproteine ad alta densità (HDL), e trigliceridi sono stati aumentati nei gruppi T-15 e T-30 fino al 34% e 44%, rispettivamente, rispetto al gruppo tacrolimus fino al mese 12. Entro 12 mesi, la pressione arteriosa sistolica media in tutti i gruppi è stata ridotta dal basale pre-trapianto. La diminuzione media ± SD dalla linea di base nella pressione sanguigna sistolica per il tacrolimus (-17.1 ± 30.5 mm Hg) era più grande di quella di entrambi i T-15 (-11.6 ± 30.6 mm Hg) e T-30 (-11. 2 ± 20.0 mm Hg).
Dati i risultati incoraggianti con il regime T-15, è stato intrapreso uno studio di fase IIb per valutare l’efficacia di due diverse strategie di dosaggio di tofacitinib rispetto ad un regime basato sulla ciclosporina.12 I pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 a uno dei due regimi di tofacitinib o ciclosporina. Il gruppo 1, il gruppo più intensivo (MI) di tofacitinib, ha ricevuto T-15 per i mesi 1-6 e poi tofacitinib 10 mg due volte al giorno (T-10) per i mesi 7-12. Il gruppo 3, il gruppo meno intensivo (LI) di tofacitinib, ha ricevuto T-15 per i mesi da 1 a 3 seguito da T-10 per i mesi da 4 a 12. Il gruppo 3 ha ricevuto il comparatore attivo ciclosporina. Tutti e tre i gruppi hanno anche ricevuto acido micofenolico (MPA) e steroidi, nonché l’induzione di basiliximab (un antagonista del recettore IL-2). L’end point primario di efficacia era l’incidenza della prima BPAR clinica al mese 6, definita come un episodio di BPAR con un aumento della creatinina sierica di 0,3 mg/dL o più e del 20% o più dal basale pre-rigetto. L’altro end point primario era il GFR misurato al mese 12.
In totale 331 pazienti sono stati randomizzati, e 322 pazienti hanno ricevuto il trattamento dello studio (106 in MI, 107 in LI, e 109 in ciclosporina). L’end point primario di efficacia dell’incidenza a 6 mesi di BPAR clinica ha soddisfatto i criteri di non inferiorità sia per il MI che per il LI rispetto alla ciclosporina (11,4% e 7,1% contro 9,0%). C’era anche un tasso di incidenza simile di BPAR totale a 6 e 12 mesi con MI e LI noninferiori alla ciclosporina (Tabella 95-2). Inoltre, il GFR medio misurato a 12 mesi (mGFR) era significativamente migliore per entrambi i gruppi di tofacitinib rispetto alla ciclosporina: 64,6 mL/min, 64,7 mL/min e 53,9 mL/min per MI, LI e ciclosporina, rispettivamente (P < .05 MI/LI vs. ciclosporina).
Dal punto di vista cardiometabolico, l’incidenza di NODAT a 12 mesi era inferiore in entrambi i gruppi di tofacitinib rispetto alla ciclosporina: 9,9%, 9,3% e 20,8% per MI, LI e ciclosporina, rispettivamente. Al mese 12 i livelli di colesterolo totale nel siero e LDL erano simili nei pazienti trattati con MI (195 mg/dL e 111 mg/dL, rispettivamente) e con ciclosporina (194 mg/dL e 108 mg/dL, rispettivamente). Al mese 12 i livelli di colesterolo totale nel siero e di colesterolo LDL erano più alti nel gruppo LI (209 mg/dL e 115 mg/dL, rispettivamente) rispetto alla ciclosporina; tuttavia, gli agenti di riduzione dei lipidi sono stati utilizzati meno frequentemente nel gruppo LI. Infine, più pazienti trattati con ciclosporina avevano un’ipertensione di stadio 1 o superiore al mese 12 rispetto a MI o LI (MI, 35,6%; LI, 33,9%; ciclosporina, 41,6%).
Il profilo di sicurezza tendeva a favore dei pazienti trattati con ciclosporina. In particolare, le infezioni gravi erano significativamente più comuni nei pazienti trattati con MI rispetto ai pazienti trattati con ciclosporina (44,5% contro 32,8%; P < .001) ed erano numericamente più alte nei pazienti trattati con LI (37%; P = non significativo). La malattia da CMV si è verificata nel 19,5%, 13,3% e 4,5% dei pazienti trattati con MI, LI e ciclosporina, rispettivamente (P < .05 MI/LI rispetto alla ciclosporina), mentre l’infezione da virus BK si è verificato in 14,2%, 17,8% e 5,5% dei pazienti trattati con MI, LI e ciclosporina, rispettivamente. C’era anche una tendenza non statisticamente significativa verso tassi più alti di nefropatia BK nei pazienti trattati con tofacitinib (MI e LI, 2,6% e 3,9%, rispettivamente) rispetto ai pazienti trattati con ciclosporina (1,1%).
L’incidenza di tumori maligni era più alta nei pazienti trattati con MI rispetto a quelli trattati con ciclosporina (5,7% contro 0,9%) ma era simile alla ciclosporina rispetto ai pazienti trattati con LI (0,9%). Anche il disordine linfoproliferativo post-trapianto (PTLD) era più comune nei pazienti trattati con tofacitinib. Nessun caso di PTLD si è verificato nei pazienti trattati con ciclosporina rispetto a due e un caso nei pazienti trattati con MI e LI, rispettivamente. Inoltre, due casi in più di PTLD si sono verificati dopo il mese 12 nel gruppo trattato con MI. Tra i cinque pazienti che hanno sviluppato PTLD, quattro erano sieropositivi al virus di Epstein-Barr (EBV) al momento del trapianto, suggerendo che, a differenza di quelli negli studi con belatacept, la sieronegatività all’EBV non ha aumentato il rischio di PTLD. Inoltre, tutti e cinque i casi di PTLD sono stati associati a una concentrazione media ponderata nel tempo di tofacitinib superiore alla media a 2 ore dalla somministrazione.
Anche se tofacitinib è una promettente alternativa a un regime basato su CNI, la finestra terapeutica ottimale deve ancora essere determinata. Va notato che il tofacitinib è stato studiato a fondo ed è stato approvato per il trattamento dell’artrite reumatoide dalla FDA13 e viene ulteriormente studiato in altre malattie autoimmuni. Dato che il tofacitinib è disponibile, potrebbe essere usato off-label in forma a basso dosaggio (5 mg due volte al giorno) come alternativa ai CNI nel trapianto di fegato in pazienti che non possono tollerare altri farmaci immunosoppressori.