Distribuzione geografica
Lassa è endemica dell’Africa occidentale. Incidenze confermate sono state registrate in Sierra Leone, Liberia, Guinea, Nigeria, Costa d’Avorio, Togo e Mali. Tuttavia, si teme che ci possano essere virus di Lassa (e simili) in altri paesi come la Repubblica Centrafricana, Burkina Faso, Ghana, Benin e Camerun – alcuni dei quali hanno avuto casi sporadici.
Inoltre, i roditori Mastomys sono distribuiti in tutto il continente africano, indicando una forte possibilità di diffusione delle malattie, compresa la Lassa, che essi portano.
Infezioni da virus di Lassa
Gli esseri umani contraggono il virus principalmente attraverso il contatto con gli escrementi contaminati dei roditori Mastomys natalensis (comunemente noto come ratto multimammifero), che è il serbatoio naturale del virus. Si sa poco sulla trasmissione del virus dal serbatoio dei roditori all’ospite umano, anche se ci sono prove convincenti che gli Arenavirus sono stabili e contagiosi per via aerosolica nei primati non umani. I roditori vivono in case con gli esseri umani e depositano escrementi su pavimenti, tavoli, letti e cibo. Di conseguenza il virus viene trasmesso all’uomo attraverso tagli e graffi, o inalato attraverso le particelle di polvere nell’aria. In alcune regioni i roditori Mastomys vengono anche consumati come cibo.
Possono verificarsi anche trasmissioni secondarie da uomo a uomo, sebbene tali scenari siano molto più rari delle infezioni causate dai roditori. Storicamente, focolai su piccola scala causati da trasmissioni da uomo a uomo hanno avuto luogo, ma per lo più in ambienti ospedalieri. Quando si verificano, queste trasmissioni del virus tra esseri umani avvengono attraverso il contatto diretto con sangue o secrezioni corporee infette. Questo avviene principalmente tra individui che si prendono cura di pazienti malati, anche se chiunque entri in stretto contatto con una persona portatrice del virus è a rischio di infezione. La ricerca dei ricercatori del VHFC suggerisce che le infezioni causate dai roditori rappresentano più del 95% dei pazienti di Lassa.
Le persone di tutte le età sono suscettibili all’infezione. Nonostante gli operatori sanitari siano ad alto rischio di infezione, il contatto nelle case con persone malate, o recentemente malate di Lassa, così come il contatto sessuale con qualcuno convalescente con Lassa sono tutti fattori di rischio importanti per la trasmissione da uomo a uomo. La malattia è spesso lieve o non ha sintomi osservabili fino all’80% delle persone infettate, ma il 20% sviluppa una grave malattia multisistemica. Anche dopo la guarigione, il virus può rimanere nei fluidi corporei per lunghi periodi di tempo, anche se questo è poco compreso.
Lassa nelle donne incinte è particolarmente grave ed è associata all’infezione del feto e alla perdita del feto o del neonato nel 90% dei casi. Il rischio di morte è anche significativamente più alto per le madri incinte nel terzo trimestre e l’evacuazione dell’utero migliora significativamente le probabilità di sopravvivenza della madre.
Diagnosi e sintomi di Lassa
Nelle fasi iniziali, Lassa è spesso mal diagnosticato come influenza, malaria o altre malattie comuni, e di conseguenza molti pazienti non ricevono un trattamento medico adeguato. Fare una diagnosi corretta di Lassa è reso difficile dall’ampio spettro di effetti clinici che si manifestano, che vanno dall’asintomatico al fallimento del sistema multiorgano e alla morte. La presentazione clinica di Lassa di solito inizia con una progressione insidiosa di febbre e malessere generale che può progredire verso sintomi più gravi entro 1-2 settimane. L’epatite (infiammazione del fegato) è frequente e moderatamente grave nella Lassa. L’emorragia, la leucopenia e la trombocitopenia così come i segni neurologici non sono così comuni nel Lassa rispetto ad altre febbri emorragiche come Ebola e Marburg. Le particelle virali possono essere trovate nel sangue dei pazienti fino a tre settimane dopo l’inizio dell’infezione e il virus di Lassa può essere recuperato dalle urine per diverse settimane ancora.
Data la diversità genetica del virus, la diagnosi di Lassa è stata difficile per molto tempo. Gli sviluppi degli strumenti di diagnosi rapida (RDT), così come i test basati su PCR, CRISPR e sequenziamento da parte dei ricercatori della VHFC hanno reso le diagnosi molto più veloci e accurate negli ultimi anni. Nonostante questi progressi, tuttavia, ottenere strumenti diagnostici nelle comunità più bisognose rimane una sfida ed è un obiettivo chiave per il lavoro svolto dal VHFC.
I sintomi comuni associati ai casi di Lassa includono febbre, mal di gola, mal di testa, occhi rossi, debolezza, edema facciale, dolore retrosternale, dolore addominale generalizzato, epistassi ed emottisi. Altre caratteristiche includono bassa pressione sanguigna, battito cardiaco elevato, svasatura nasale e crepitii bibasali. In casi gravi si possono anche osservare emorragie dalle membrane mucose come la bocca.
I casi gravi di Lassa sono di solito associati a complicazioni multi organo con livelli significativamente elevati di enzimi epatici come AST e ALT. Il siero di questi pazienti può diventare di colore marrone e si può osservare un grado significativo di emolisi. Anche se non si sa cosa causa la morte dei pazienti di Lassa, i medici della VHFC hanno sempre notato segni di insufficienza renale acuta che precedono gli esiti fatali.
La risposta anticorpale è generalmente lenta nei pazienti infetti e la presenza di questa può essere rilevata tramite il saggio di immunosorbimento legato all’enzima (ELISA), i dosaggi immunologici a flusso laterale (LFI), la fissazione del complemento, la neutralizzazione e le tecniche con anticorpi fluorescenti. Tuttavia, nei sopravvissuti di Lassa si verifica una lunga e vigorosa produzione di anticorpi. Gli anticorpi di fissazione del complemento hanno vita breve, diminuendo da 5 a 12 mesi dopo l’inizio della malattia. Al contrario, gli anticorpi neutralizzanti rimangono rilevabili per molti anni e possono essere trovati in molti individui in tutta l’Africa occidentale.
L’immunità cellulare mediata dalle cellule T CD8+ è importante per il successo del recupero della Lassa. Il trasferimento di anticorpi in fase precoce-convalescente non sembra avere un effetto protettivo, mentre gli anticorpi tardivi neutralizzano il virus e sono protettivi. Mentre l’induzione della risposta dell’interferone ha mostrato qualche effetto benefico, in generale, gli Arenavirus sono relativamente resistenti all’attività antivirale di questi mediatori. Tutte le prove suggeriscono che una volta che il Lassa si è risolto nei pazienti umani, la clearance virale è completa e l’infezione cronica non è stabilita. La reinfezione con il virus di Lassa è possibile, ma i dati suggeriscono che può essere poco comune.
Trattamento di Lassa
Nessun vaccino per Lassa è attualmente disponibile per l’uso negli esseri umani, e l’unico farmaco disponibile, la ribavirina, è efficace solo se somministrato all’inizio dell’infezione (entro i primi 6 giorni dall’inizio della malattia). Una delle caratteristiche dell’infezione da virus Lassa è l’apparente assenza di anticorpi funzionali durante l’infezione acuta. Una comprensione fondamentale dei meccanismi di neutralizzazione anticorpale del virus di Lassa può avere implicazioni significative per la generazione di terapie basate sugli anticorpi o di vaccini mirati all’epitopo.
Virologia
Il virus di Lassa è un membro della famiglia Arenaviridae. I membri delle famiglie di virus Arenaviridae (Lassa, Lujo, Junin, Guanarito e Machupo), Filoviridae (Ebola e Marburg), e Bunyaviridae (Febbre della Valle del Rift e febbre emorragica della Crimea-Congo) sono gli agenti di maggiore preoccupazione per la salute pubblica e il bioterrorismo.
La particella del virus Lassa è rotonda, ovale o pleomorfa, da 110 a 130 nm di diametro, e avvolta. Il suo genoma consiste di due segmenti di RNA a singolo filamento – il grande segmento L e il piccolo segmento S. Il segmento grande codifica la polimerasi virale e la proteina legante lo zinco e il segmento piccolo codifica le proteine strutturali – la nucleoproteina e il precursore della glicoproteina. I livelli di espressione dei segmenti L e S differiscono in modo significativo, e durante l’infezione viene prodotto molto più segmento S.
L’involucro virale viene acquisito quando nuove particelle gemmano attraverso la membrana plasmatica della cellula ospite e porta proiezioni superficiali a forma di clava lunghe circa 10 nm. Si ritiene che all’interno dell’interno non strutturato dei nuovi virus si trovino granuli dall’aspetto sabbioso (“Arena” è la radice latina che significa sabbia) simili ai ribosomi. Tuttavia, questi RNA non sembrano avere un ruolo richiesto nella replicazione del virus e il lavoro dei ricercatori del VHFC ha fatto sorgere il dubbio che questi granuli sabbiosi siano effettivamente ribosomi dell’ospite.
L’RNA virale di Lassa è presente in due segmenti distinti, designati L e S. Gli RNA di Lassa e di altri arenavirus sono “ambisensi”, come è il caso dei membri di un genere di Bunyaviridae. In questi virus, la metà 3′ del genoma è di polarità negativa e la metà 5′ è positiva. Questo fa sì che alcune proteine virali siano codificate in specie di mRNA subgenomico, virus-complementare, mentre altre proteine sono codificate in sequenze di mRNA subgenomico, virus-senso. La strategia di replicazione ambisense è relativamente rara tra i virus ed è condivisa da tutti i membri della famiglia degli arenavirus.
Si sa molto poco sulla replicazione e sul ciclo vitale del virus Lassa. La maggior parte di ciò che sappiamo proviene da studi che utilizzano il prototipo, ma soprattutto il virus della coriomeningite linfocitica (LCMV) non patogeno. Il virus si replica in un’ampia varietà di tipi di cellule (si ritiene che siano principalmente cellule dendritiche) dopo essere entrato nella cellula attraverso il suo recettore alfa-distroglicano (DAG1). È interessante notare che un gene LARGE che modifica DAG1 ed è richiesto per l’ingresso del virus Lassa è stato scoperto dai ricercatori del VHFC essere sotto selezione positiva nella popolazione dell’Africa occidentale. Questo significa che nel corso del tempo evolutivo, alcune popolazioni possono aver risposto alla gravità del Lassa sviluppando un certo grado di resistenza genetica all’infezione da virus Lassa.
Dopo l’ingresso cellulare, la replicazione e la trascrizione del genoma virale avviene nel citoplasma. Il segmento S del genoma virale codifica in senso negativo una nucleoproteina (NP), e in senso positivo una glicoproteina precursore (GPC), che viene poi scissa in due glicoproteine strutturali (GP1 e GP2). Il segmento L codifica in senso negativo una RNA polimerasi RNA-dipendente (L), e in senso positivo una proteina legante lo zinco (Z) che si lega al complesso di replicazione virale. Al completamento della replicazione il virus si stacca dalla membrana plasmatica, incorporando i lipidi dell’ospite nella membrana virale.