Esperienza degli studi clinici

Perché gli studi clinici sono condotti in condizioni ampiamente variabili, le percentuali di reazioni avverse osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonate direttamente alle percentuali negli studi clinici di un altro farmaco e possono non riflettere le percentuali osservate nella pratica.

Fonti dei dati degli studi clinici

Pediatria (6 -17 anni)

Gli eventi avversi sono stati raccolti in 576 pazienti pediatrici (286 Lexapro, 290 placebo) con disturbo depressivo maggiore in studi in doppio cieco controllati con placebo. La sicurezza e l’efficacia di Lexapro in pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite.

Adulti

Le informazioni sugli eventi avversi per Lexapro sono state raccolte da 715 pazienti con disturbo depressivo maggiore che sono stati esposti a escitalopramand da 592 pazienti che sono stati esposti a placebo in studi in doppio cieco, controllati con placebo. Altri 284 pazienti con disturbo depressivo maggiore sono stati esposti di recente a escitalopram in studi in aperto. Le informazioni sugli eventi avversi per Lexapro nei pazienti con GAD sono state raccolte da 429 pazienti esposti a escitalopram e da 427 pazienti esposti a placebo in studi in doppio cieco controllati con placebo.

Gli eventi avversi durante l’esposizione sono stati ottenuti principalmente tramite indagine generale e registrati dagli investigatori clinici utilizzando una terminologia di loro scelta. Di conseguenza, non è possibile fornire una stima significativa della proporzione di individui che sperimentano eventi avversi senza prima raggruppare tipi simili di eventi in un numero minore di categorie di eventi standardizzati. Nelle tabelle e nelle tabulazioni che seguono, è stata usata la terminologia standard dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per classificare gli eventi avversi riportati.

Le frequenze indicate delle reazioni avverse rappresentano la proporzione di individui che hanno sperimentato, almeno una volta, un evento avverso emergente dal trattamento del tipo elencato. Un evento è stato considerato emergente dal trattamento se si è verificato per la prima volta o è peggiorato durante la terapia dopo la valutazione di base.

Eventi avversi associati alla sospensione del trattamento

Disturbo depressivo maggiore

Pediatria (6-17 anni)

Gli eventi avversi sono stati associati alla sospensione del 3,5% di 286 pazienti che ricevevano Lexapro e dell’1% di 290 pazienti che ricevevano placebo.L’evento avverso più comune (incidenza di almeno l’1% per Lexapro e maggiore del placebo) associato all’interruzione è stato l’insonnia (1% Lexapro, 0%placebo).

Adulti

Tra i 715 pazienti depressi che hanno ricevuto Lexapro in studi controllati con placebo, il 6% ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso, rispetto al 2% di 592 pazienti che hanno ricevuto placebo. In due studi a dose fissa, il tasso di interruzione per eventi avversi nei pazienti che ricevevano 10 mg/giorno di Lexapro non era significativamente diverso dal tasso di interruzione per eventi avversi nei pazienti che ricevevano il placebo. Il tasso di interruzione per eventi avversi nei pazienti assegnati a una dose fissa di 20 mg/giorno di Lexapro è stato del 10%, significativamente diverso dal tasso di interruzione per eventi avversi nei pazienti che ricevevano 10 mg/giorno di Lexapro (4%) e placebo (3%).Gli eventi avversi che sono stati associati all’interruzione di almeno l’1% dei pazienti trattati con Lexapro, e per i quali il tasso era almeno il doppio di quello del placebo, erano nausea (2%) e disturbo dell’eiaculazione (2% dei pazienti maschi).

Disturbo d’ansia generalizzato

Adulti

Tra i 429 pazienti GAD che hanno ricevuto Lexapro 10-20mg/die in studi controllati con placebo, l’8% ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso, rispetto al 4% dei 427 pazienti che hanno ricevuto placebo. Gli eventi avversi che sono stati associati con l’interruzione di almeno l’1% dei pazienti trattati con Lexapro, e per i quali il tasso era almeno il doppio del tasso del placebo, erano nausea (2%), insonnia (1%) e affaticamento (1%).

Incidenza delle reazioni avverse negli studi clinici controllati con placebo

Disturbo depressivo maggiore

Pediatria (6-17 anni)

Il profilo generale delle reazioni avverse nei pazienti pediatrici è stato generalmente simile a quello visto negli studi sugli adulti, come mostrato nella tabella2. Tuttavia, le seguenti reazioni avverse (escludendo quelle che appaiono inTabella 2 e quelle per le quali i termini codificati erano disinformativi o fuorvianti) sono state riportate con un’incidenza di almeno il 2% per Lexapro e maggiore diplacebo: mal di schiena, infezione del tratto urinario, vomito e congestione nasale.

Adulti

Le reazioni avverse più comunemente osservate nei pazienti Lexapro (incidenza di circa il 5% o maggiore e circa il doppio dell’incidenza nei pazienti placebo) sono state insonnia, disturbo dell’eiaculazione (principalmente ritardo eiaculatorio), nausea, aumento della sudorazione, fatica e sonnolenza.

Tabella 2 enumera l’incidenza, arrotondata alla percentuale più vicina, degli eventi avversi emergenti dal trattamento che si sono verificati tra 715 pazienti depressi che hanno ricevuto Lexapro a dosi che vanno da 10 a 20 mg/giorno in studi controllati con placebo. Gli eventi inclusi sono quelli che si sono verificati nel 2% o più dei pazienti trattati con Lexapro e per i quali l’incidenza nei pazienti trattati con Lexapro era maggiore dell’incidenza nei pazienti trattati con placebo.

Tabella 2: Trattamento -Reazioni avverse emergenti osservate con una frequenza ≥ 2% e maggiore del placebo per il disturbo depressivo maggiore

Reazione avversa	Lexapro (N=715)%	Placebo (N=592) %
Disturbi del sistema nervoso autonomo Disturbi
Bocca secca	6%	5%
Sudorazione aumentata	5%	2%
Centrale & Disturbi del Sistema Nervoso Periferico
	Disagio	5%	3%
Disturbi gastrointestinali
Nausea	15%	7%
Diarrea	8%	5%
Constipazione	3%	1%
Indigestione	3%	1%
Dolore addominale	2%	1%
Generale
	Influenza-come sintomi	5%	4%
	Fatica	5%	2%
Disturbi psichiatrici
Insonnia	9%	4%
Sonnolenza	6%	2%
Appetito diminuito	3%	1%
Libido diminuito	3%	1%
Disturbi del sistema respiratorio
Rinite	5%	4%
	Sinusite	3%	2%
Urogenitale
Disturbi dell’eiaculazione1,2	9%	<1%
Impotenza2	3%	<1%
Anorgasmia3	2%	<1%
1Primariamente ritardo eiaculatorio. 2Denominatore usato era solo per i maschi (N=225 Lexapro; N=188 placebo). 3Denominatore usato era solo per le femmine (N=490 Lexapro; N=404placebo).

Disturbo d’ansia generalizzato

Adulti

Le reazioni avverse più comunemente osservate nei pazienti Lexapro (incidenza di circa il 5% o maggiore e circa il doppio dell’incidenza nei pazienti con placebo) sono state nausea, disordine dell’eiaculazione (principalmente ritardo eiaculatorio), insonnia, affaticamento, diminuzione della libido e anorgasmia.

Tabella 3 enumera l’incidenza, arrotondata alla percentuale più vicina, degli eventi avversi emergenti dal trattamento che si sono verificati tra 429 pazienti GAD che hanno ricevuto Lexapro da 10 a 20 mg/giorno in studi controllati con placebo.Gli eventi inclusi sono quelli che si sono verificati nel 2% o più dei pazienti trattati con Lexapro e per i quali l’incidenza nei pazienti trattati con Lexapro era maggiore dell’incidenza nei pazienti trattati con placebo.

Tabella 3: Trattamento -Reazioni avverse emergenti osservate con una frequenza ≥ 2% e maggiore del placebo per il Disturbo d’Ansia Generalizzato

Reazioni avverse	Lexapro (N=429)%	Placebo (N=427)%
Disturbi del sistema nervoso autonomo
Bocca secca	9%	5%
	Sudorazione aumentata	4%	1%
Centrale & Disturbi del sistema nervoso periferico
Mal di testa	24%	17%
Parestesia	2%	1%
Disturbi gastrointestinali
Nausea	18%	8%
Diarrea	8%	6%
Constipazione	5%	4%
Indigestione	3%	2%
Vomito	3%	1%
Dolore addominale	2%	1%
Flatulenza	2%	1%
Mal di denti	2%	0%
Generale
Fatica	8%	2%
Influenza-come sintomi	5%	4%
Disturbi del sistema muscoloscheletrico
Dolore al collo/alla spalla	3%	1%
Disturbi psichiatrici
	Sonnolenza	13%	7%
Insonnia	12%	6%
Libido diminuito	7%	2%
Sogno anormale	3%	2%
Appetito diminuito	3%	1%
Letargia	3%	1%
Disturbi dell’apparato respiratorio
	Mancanza di sonno	2%	1%
Urogenitale
Disturbo dell’eiaculazione1,2	14%	2%
Anorgasmia3	6%	<1%
Disturbo mestruale	2%	1%
1Primariamente ritardo eiaculatorio. 2Denominatore usato era solo per i maschi (N=182 Lexapro; N=195 placebo). 3Denominatore usato era solo per le femmine (N=247 Lexapro; N=232placebo).

Dipendenza dalla dose delle reazioni avverse

La potenziale dipendenza dalla dose delle reazioni avverse comuni (definite come un tasso di incidenza di ≥5% nei gruppi di Lexaprog 10 mg o 20 mg) è stata esaminata sulla base dell’incidenza combinata delle reazioni avverse in due studi a dose fissa. Il tasso di incidenza globale degli eventi avversi nei pazienti trattati con Lexapro da 10 mg (66%) era simile a quello dei pazienti trattati con placebo (61%), mentre il tasso di incidenza nei pazienti trattati con Lexapro da 20 mg/giorno era maggiore (86%). La tabella 4 mostra le reazioni avverse comuni che si sono verificate nel gruppo Lexapro 20 mg/die con un’incidenza che era circa il doppio di quella del gruppo Lexapro 10 mg/die e circa il doppio di quella del gruppo placebo.

TABELLA 4: Incidenza delle reazioni avverse comuni nei pazienti con gravi

Reazione avversa	Placebo (N=311)	10 mg/giorno Lexapro (N=310)	20 mg/giorno Lexapro (N=125)
Insonnia	4%	7%	14%
	Diarrea	5%	6%	14%
Bocca secca	3%	4%	9%
Sonnolenza	1%	4%	9%
Disagio	2%	4%	7%
Sudorazione aumentata	<1%	3%	8%
Constipazione	1%	3%	6%
Fatica	2%	2%	6%
Indigestione	1%	2%	6%

Disfunzione sessuale maschile e femminile con SSRIs

Anche se i cambiamenti nel desiderio sessuale, prestazioni sessuali e soddisfazione sessuale spesso si verificano come manifestazioni di un disturbo psichiatrico, possono anche essere una conseguenza del trattamento farmacologico. In particolare, alcune prove suggeriscono che gli SSRI possono causare tali esperienze sessuali spiacevoli.

Stime affidabili dell’incidenza e della gravità delle esperienze spiacevoli che coinvolgono il desiderio sessuale, le prestazioni e la soddisfazione sono difficili da ottenere, tuttavia, in parte perché pazienti e medici possono essere riluttanti a discuterne. Di conseguenza, le stime dell’incidenza di esperienze sessuali spiacevoli e di prestazioni citate nell’etichettatura del prodotto probabilmente sottostimano la loro reale incidenza.

Tabella 5: Incidenza degli effetti collaterali sessuali in studi clinici controllatiControlled Clinical Trials

Evento avverso	Lexapro	Placebo
	Solo nei maschi	(N=407)	(N=383)
	Disturbo dell’eiaculazione (principalmente ritardo eiaculatorio)	12%	1%
Libido diminuito	6%	2%
Impotenza	2%	<1%
Solo nelle donne	(N=737)	(N=636)
Libido diminuito	3%	1%
Anorgasmia	3%	<1%

Non ci sono studi adeguatamente progettati che esaminano la disfunzione sessuale con il trattamento escitalopram.

Priapismo è stato riportato con tutti gli SSRIs.

Mentre è difficile conoscere il rischio preciso di disfunzione sessuale associato all’uso degli SSRIs, i medici dovrebbero informarsi di routine su questi possibili effetti collaterali.

Cambiamenti dei segni vitali

Lexapro e i gruppi placebo sono stati confrontati rispetto a (1) cambiamento medio dal basale nei segni vitali (polso, pressione sanguigna sistolica e pressione sanguigna diastolica) e (2) l’incidenza di pazienti che soddisfano i criteri per cambiamenti potenzialmente clinicamente significativi dal basale in queste variabili. Queste analisi non hanno rivelato alcun cambiamento clinicamente importante nei segni vitali associati al trattamento con Lexapro. Inoltre, un confronto delle misure dei segni vitali in piedi e supini nei soggetti che ricevono Lexapro ha indicato che il trattamento con Lexapro non è associato a cambiamenti ortostatici.

Cambiamenti del peso

I pazienti trattati con Lexapro in studi controllati non differiscono dai pazienti trattati con placebo per quanto riguarda i cambiamenti clinicamente importanti nel peso corporeo.

Modifiche di laboratorio

Lexapro e i gruppi placebo sono stati confrontati rispetto a (1) cambiamento medio dal basale in varie variabili di chimica del siero, ematologia e analisi del sangue, e (2) l’incidenza di pazienti che soddisfano i criteri per cambiamenti potenzialmente clinicamente significativi dal basale in queste variabili.Queste analisi non hanno rivelato cambiamenti clinicamente importanti nei testparametri di laboratorio associati al trattamento con Lexapro.

Cambiamenti ECG

Gli elettrocardiogrammi dei gruppi Lexapro (N=625) e placebo (N=527) sono stati confrontati con i valori anomali definiti come soggetti con cambiamenti del QTc oltre 60 msec dal basale o valori assoluti oltre 500 msec post-dose, e soggetti con aumenti della frequenza cardiaca a oltre 100 bpm o diminuzioni a meno di 50 bpm con un cambiamento del 25% dal basale (tachicardia o bradicardia, rispettivamente). Nessuno dei pazienti del gruppo Lexapro ha avuto un intervallo QTc >500 msec o un prolungamento >60 msec rispetto allo 0,2% dei pazienti del gruppo placebo. L’incidenza di tachicardie è stata dello 0,2% nel gruppo Lexapro e nel gruppo placebo. L’incidenza di outlier bradicardici era dello 0,5% nel gruppo Lexapro e dello 0,2% nel gruppo placebo.

L’intervallo QTcF è stato valutato in uno studio randomizzato, controllato con placebo e attivo (moxifloxacina 400 mg), cross-over, multipledosestudy crescente in 113 soggetti sani. La massima differenza media (95% di confidenza superiore) rispetto al braccio placebo era di 4,5 (6,4) e 10,7 (12,7) msec per 10 mg e 30 mg di escitalopram somministrati una volta al giorno, rispettivamente. Sulla base della relazione esposizione-risposta stabilita, il cambiamento QTcF previsto dal braccioplacebo (intervallo di confidenza al 95%) sotto la Cmax per la dose di 20 mg è 6,6 (7,9) msec. Escitalopram 30 mg somministrato una volta al giorno ha prodotto una Cmax media di1,7 volte superiore alla Cmax media per la dose terapeutica massima raccomandata allo stato stazionario (20 mg). L’esposizione sotto la dose supraterapeutica di 30 mg è simile alle concentrazioni allo stato stazionario attese nei metabolizzatori poveri del CYP2C19 dopo una dose terapeutica di 20 mg.

Altre reazioni osservate durante la valutazione pre-marketing di Lexapro

Quella che segue è una lista di eventi avversi emergenti dal trattamento, come definiti nell’introduzione alla sezione REAZIONI AVVERSE, riportati dai 1428 pazienti trattati con Lexapro per periodi fino a un anno in doppio cieco o in studi clinici in aperto durante la sua valutazione pre-marketing.L’elenco non include quegli eventi già elencati nelle tabelle 2 & 3, quegli eventi per i quali una causa del farmaco era remota e ad un tasso inferiore all’1% o inferiore al placebo, quegli eventi che erano così generali da essere disinformativi, e quegli eventi riportati solo una volta che non avevano una probabilità sostanziale di essere acutamente minaccioso per la vita. Gli eventi sono categorizzati per sistema corporeo. Gli eventi di maggiore importanza clinica sono descritti nella sezione Avvertenze e Precauzioni (5).

Cardiovascolare – ipertensione, palpitazione.

Disturbi del sistema nervoso centrale e periferico – sensazione di testa leggera, emicrania.

Disturbi gastrointestinali – crampi addominali, pirosi, gastroenterite.

Generale – allergia, dolore al petto, febbre, vampate di calore, dolore agli arti.

Disturbi metabolici e nutrizionali – aumento di peso.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico – artralgia, mialgia, rigidità della mascella.

Disturbi psichiatrici – appetito aumentato, concentrazione ridotta, irritabilità.

Disturbi riproduttivi/femminili – crampi mestruali, disturbi mestruali.

Disturbi dell’apparato respiratorio – bronchite, tosse, congestione nasale, congestione dei seni, mal di testa da seno.

Disturbi della pelle e delle appendici – rash.

Sensi particolari – visione offuscata, tinnito.

Disturbi del sistema urinario – frequenza urinaria, infezione del tratto urinario.

Esperienza post-marketing

Reazioni avverse riportate dopo la commercializzazione di Escitalopram

Le seguenti reazioni avverse aggiuntive sono state identificate da segnalazioni spontanee di escitalopram ricevute in tutto il mondo. Queste reazioni avverse sono state scelte per l’inclusione a causa di una combinazione di gravità, frequenza di segnalazione o potenziale connessione causale con Escitalopram e non sono state elencate altrove nell’etichettatura. Tuttavia, poiché queste reazioni avverse sono state segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco. Questi eventi includono:

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: anemia, agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, porpora trombocitopenica idiopatica, leucopenia, trombocitopenia.

Disturbi cardiaci: fibrillazione atriale, bradicardia, insufficienza cardiaca, infarto miocardico, tachicardia, torsade depointes, aritmia ventricolare, tachicardia ventricolare.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto: vertigine

Disturbi endocrini: diabete mellito, iperprolattinemia, SIADH.

Disturbi degli occhi: glaucoma ad angolo chiuso, diplopia, midriasi, disturbi visivi.

Disturbi gastrointestinali: disfagia, emorragia gastrointestinale, reflusso gastroesofageo, pancreatite, emorragia rettale.

Disturbi generali e condizioni del sito di somministrazione: andatura anormale, astenia, edema, caduta, sensazione anormale, malessere.

Disturbi epatobiliari: epatite fulminante, insufficienza epatica, necrosi epatica, epatite.

Disturbi del sistema immunitario: reazione allergica, anafilassi.

Indagini: bilirubina aumentata, diminuzione del peso, prolungamento del QT dell’elettrocardiogramma, enzimi epatici aumentati, ipercolesterolemia, INR aumentato, protrombina diminuita.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperglicemia, ipoglicemia, ipokaliemia, iponatriemia.

Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo: crampi muscolari, rigidità muscolare, debolezza muscolare, rabdomiolisi.

Disturbi del sistema nervoso: acatisia, amnesia, atassia, coreoatetosi, incidente cerebrovascolare, disartria, discinesia, distonia, disturbi extrapiramidali, crisi epilettiche (o convulsioni), ipoestesia, mioclono, nistagmo, parkinsonismo, gambe senza riposo, convulsioni, sincope, discinesia tardiva, tremore.

Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali: aborto spontaneo.

Disturbi psichiatrici: psicosi acuta, aggressione, agitazione, rabbia, ansia, apatia, suicidio completato, confusione, depersonalizzazione, depressione aggravata, delirio, delusione, disorientamento, sensazione di irreale, allucinazioni (visive e uditive), sbalzi d’umore, nervosismo, incubo, reazione di panico, paranoia, irrequietezza, autolesionismo o pensieri di autolesionismo, tentativo di suicidio, ideazione suicidaria, tendenza al suicidio.

Disturbi renali e urinari: insufficienza renale acuta, disuria, ritenzione urinaria.

Disturbi del sistema riproduttivo e del seno: menorragia, priapismo.

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici: dispnea, epistassi, embolia polmonare, ipertensione polmonare del neonato.

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo: alopecia, angioedema, dermatite, ecchimosi, eritema multiforme, reazione di fotosensibilità, sindrome di Stevens Johnson, necrolisi epidermica tossica, orticaria.

Disturbi vascolari: trombosi venosa profonda, vampate, crisi ipertensiva, ipotensione, ipotensione ortostatica, flebite, trombosi.