PRECAUZIONI

Generale

Squilibrio elettrolitico e aumenti di BUN

I pazienti che ricevono MAXZIDE (triamterene e idroclorotiazide) devono essere attentamente monitorati per squilibri di liquidi o elettroliti, cioè, iponatriemia, alcalosi ipocloremica, ipokaliemia e ipomagnesiemia. La determinazione degli elettroliti del siero per rilevare un possibile squilibrio elettrolitico deve essere eseguita a intervalli appropriati. Le determinazioni degli elettroliti nel siero e nelle urine sono particolarmente importanti e devono essere eseguite frequentemente quando il paziente vomita o riceve fluidi parenterali. I segni di avvertimento o i sintomi di uno squilibrio di fluidi ed elettroliti includono: secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolori muscolari o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea e vomito.

Qualunque deficit di cloruro durante la terapia tiazidica è generalmente lieve e solitamente non richiede alcun trattamento specifico tranne in circostanze straordinarie (come nelle malattie epatiche o renali). L’iponatriemia da diluizione può verificarsi in pazienti edematosi nella stagione calda; la terapia appropriata è la restrizione dell’acqua, piuttosto che la somministrazione di sale, tranne in rari casi quando l’iponatriemia è in pericolo di vita. In deplezione effettiva di sale, la sostituzione appropriata è la terapia di scelta.

L’ipopotassiemia può svilupparsi con la terapia tiazidica, specialmente con diuresi vivace, quando è presente cirrosi grave, o durante l’uso concomitante di corticosteroidi, ACTH, amfotericina B o dopo terapia tiazidica prolungata. Tuttavia, l’ipokaliemia di questo tipo è solitamente impedita dal componente triamterene di MAXZIDE (triamterene e idroclorotiazide).

Interferenza con adeguata assunzione orale di elettroliti contribuirà anche all’ipokaliemia. L’ipokaliemia può sensibilizzare o esagerare la risposta del cuore agli effetti tossici della digitale (per esempio, aumentata irritabilità ventricolare).

MAXZIDE (triamterene e idroclorotiazide) può produrre un elevato livello di azoto ureico nel sangue (BUN), livello di creatinina o entrambi. Questo probabilmente non è il risultato di tossicità renale ma è secondario a una riduzione reversibile della velocità di filtrazione glomerulare o una deplezione del volume di fluido intravascolare. Gli aumenti dei livelli di BUN e creatinina possono essere più frequenti nei pazienti che ricevono una terapia diuretica a dosi divise. Determinazioni periodiche di BUN e creatinina devono essere fatte specialmente in pazienti anziani, pazienti con sospetta o confermata malattia epatica o insufficienza renale. Se l’azotemia aumenta, MAXZIDE (triamterene e idroclorotiazide) deve essere interrotto.

Coma epatico

MAXZIDE deve essere usato con cautela nei pazienti con funzione epatica compromessa o malattia epatica progressiva, poiché piccole alterazioni dell’equilibrio di fluidi ed elettroliti possono precipitare il coma epatico.

Calcoli renali

Triamterene è stato riportato in calcoli renali in associazione con altri componenti del calcolo. MAXZIDE deve essere usato con cautela nei pazienti con storia di litiasi renale.

Carenza di acido folico

Triamterene è un debole antagonista dell’acido folico e può contribuire alla comparsa di megaloblastosi nei casi in cui le riserve di acido folico sono diminuite. In tali pazienti, si raccomandano periodici aumenti del sangue.

Iperuricemia

L’iperuricemia può verificarsi o la gotta acuta può essere precipitata in alcuni pazienti che ricevono la terapia con tiazidi.

Effetti metabolici ed endocrini

I tiazidi possono diminuire i livelli sierici di PBI senza segni di disturbo della tiroide.

L’escrezione di calcio è diminuita dai tiazidi. Cambiamenti patologici nella ghiandola paratiroidea con ipercalcemia e ipofosfatemia sono stati osservati in alcuni pazienti in terapia tiazidica prolungata. Le complicazioni comuni di iperparatiroidismo come litiasi renale, riassorbimento osseo e ulcerazione peptica non sono stati visti. I tiazidi devono essere interrotti prima di effettuare i test per la funzione paratiroidea.

Il fabbisogno di insulina nei pazienti diabetici può essere aumentato, diminuito o invariato. Diabete mellito che è stato latente può diventare manifesto durante la somministrazione di tiazide.

Ipersensibilità

Reazioni di sensibilità ai tiazidi possono verificarsi in pazienti con o senza una storia di allergia o asma bronchiale.

È stata riportata una possibile esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico da tiazidi.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Studi a lungo termine con MAXZIDE, la combinazione triamterene/idroclorotiazide, non sono stati effettuati.

Triamterene

In studi condotti sotto gli auspici del National Toxicology Program, gruppi di ratti sono stati alimentati con diete contenenti 0, 150, 300 o 600 ppm di triamterene, e gruppi di topi sono stati alimentati con diete contenenti 0, 100, 200 o 400 ppm di triamterene. I ratti maschi e femmine esposti alla più alta concentrazione testata hanno ricevuto triamterene a circa 25 e 30 mg/kg/giorno, rispettivamente. Topi maschi e femmine esposti alla più alta concentrazione testata hanno ricevuto triamterene a circa 45 e 60 mg/kg/giorno, rispettivamente.

C’è stata un’aumentata incidenza di neoplasia epatocellulare (principalmente adenomi) nei topi maschi e femmine al più alto livello di dosaggio. Queste dosi rappresentano 7,5 volte e 10 volte l’MRHD di 300 mg/kg (o 6 mg/kg/giorno sulla base di un paziente di 50 kg) per topi maschi e femmine, rispettivamente quando si basano sul peso corporeo e 0,7 volte e 0,9 volte l’MRHD quando si basano sull’area della superficie corporea. Anche se la neoplasia epatocellulare (esclusivamente adenomi) nello studio sui ratti era limitata ai maschi esposti al triamterene, l’incidenza non era dipendente dalla dose e non c’era una differenza statisticamente significativa dall’incidenza del controllo a qualsiasi livello di dose.

Idroclorotiazide

Studi di alimentazione di due anni su topi e ratti, condotti sotto gli auspici del National Toxicology Program (NTP), hanno trattato topi e ratti con dosi di idroclorotiazide fino a 600 e 100 mg/kg/giorno, rispettivamente. Sulla base del peso corporeo, queste dosi sono 600 volte (nei topi) e 100 volte (nei ratti) la dose massima raccomandata per l’uomo (MRHD) per il componente idroclorotiazide del MAXZIDE (50 mg/giorno o 1 mg/kg/giorno su un paziente di 50 kg). Sulla base della superficie corporea, queste dosi sono 56 volte (nei topi) e 21 volte (nei ratti) l’MRHD. Questi studi non hanno scoperto alcuna prova del potenziale cancerogeno dell’idroclorotiazide nei ratti o nei topi femmina, ma c’era una prova equivoca di epatocarcinogenicità nei topi maschi.

Mutagenesi

Studi sul potenziale mutageno del MAXZIDE, la combinazione triamterene/idroclorotiazide, non sono stati eseguiti.

Triamterene

Triamterene non era mutageno nei batteri (ceppi S. typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535 o TA 1537) con o senza attivazione metabolica. Non ha indotto aberrazioni cromosomiche nelle cellule dell’ovaio di criceto cinese (CHO) in vitro con o senza attivazione metabolica, ma ha indotto scambi di cromatidi sorella nelle cellule CHO in vitro con e senza attivazione metabolica.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide non era genotossica nei saggi in vitro utilizzando i ceppi

TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 e TA 1538 di Salmonella typhimurium (test di Ames), nel test dell’ovaio di criceto cinese (CHO) per le aberrazioni cromosomiche, o in saggi in vivo usando cromosomi di cellule germinali di topo, cromosomi di midollo osseo di criceto cinese e il gene del tratto letale recessivo legato al sesso di Drosophila. Risultati positivi sono stati ottenuti nel test in vitro dello scambio cromatidico tra sorelle CHO (clastogenicità) e nei test sulle cellule di linfoma del topo (mutagenicità), utilizzando concentrazioni di idroclorotiazide da 43 a 1300 mcg/mL. Risultati positivi del test sono stati ottenuti anche nel test di non disgiunzione dell’Aspergillus nidulans utilizzando una concentrazione non specificata di idroclorotiazide.

Danneggiamento della fertilità

Non sono stati condotti studi sugli effetti del MAXZIDE, della combinazione triamterene/idroclorotiazide o del triamterene da solo sulla funzione riproduttiva animale.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide non ha avuto effetti avversi sulla fertilità di topi e ratti di entrambi i sessi in studi in cui queste specie sono state esposte, attraverso la loro dieta, a dosi fino a 100 e 4 mg/kg/giorno, rispettivamente, prima dell’accoppiamento e durante la gestazione. I multipli corrispondenti del MRHD sono 100 (topi) e 4 (ratti) sulla base del peso corporeo e 9,4 (topi) e 0,8 (ratti) sulla base dell’area della superficie corporea.

Gravidanza

Effetti teratogeni

MAXZIDE

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale per determinare il potenziale di danno fetale da MAXZIDE. Tuttavia, uno studio di una generazione nel ratto ha approssimato la composizione del MAXZIDE usando un rapporto 1:1 di triamterene e idroclorotiazide (30:30 mg/kg/giorno). Non c’era evidenza di teratogenicità a quelle dosi che erano, sulla base del peso corporeo, 15 e 30 volte, rispettivamente, l’MRHD, e, sulla base della superficie corporea, 3,1 e 6,2 volte, rispettivamente, l’MRHD.

L’uso sicuro del MAXZIDE in gravidanza non è stato stabilito poiché non ci sono studi adeguati e ben controllati con MAXZIDE in donne incinte. MAXZIDE deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio per il feto.

Triamterene

Sono stati eseguiti studi di riproduzione nei ratti a dosi fino a 20 volte la dose massima raccomandata per l’uomo (MRHD) sulla base del peso corporeo, e 6 volte la MRHD sulla base della superficie corporea senza evidenza di danni al feto dovuti al triamterene.

Perché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, questo farmaco dovrebbe essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide è stata somministrata per via orale a topi e ratti gravidi durante i rispettivi periodi di organogenesi maggiore a dosi fino a 3000 e 1000 mg/kg/giorno, rispettivamente. A queste dosi, che sono multipli del MRHD pari a 3000 per i topi e 1000 per i ratti, in base al peso corporeo, e pari a 282 per i topi e 206 per i ratti, in base all’area della superficie corporea, non c’è stata evidenza di danno al feto. Non ci sono, tuttavia, studi adeguati e ben controllati in donne incinte. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, questo farmaco dovrebbe essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario.

Effetti nonteratogeni

Thiazidi e triamterene hanno dimostrato di attraversare la barriera placentare e comparire nel sangue del cordone ombelicale. L’uso di tiazidi e triamterene in donne incinte richiede che i benefici previsti siano soppesati rispetto ai possibili rischi per il feto. Questi rischi includono ittero fetale o neonatale, pancreatite, trombocitopenia e possibilmente altre reazioni avverse che si sono verificate nell’adulto.

Uso in popolazioni specifiche

Madri che allattano

Thiazidi e triamterene in combinazione non sono stati studiati in madri che allattano. Triamterene appare nel latte animale e questo può verificarsi negli esseri umani. I tiazidi sono escreti nel latte materno umano. Se l’uso del prodotto farmaceutico combinato è ritenuto essenziale, la paziente deve interrompere l’allattamento.

Uso pediatrico

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.