22 luglio 2019, by NCI Staff

Molti tumori del colon-retto si sono probabilmente diffusi dal sito in cui si sono formati ad altre parti del corpo molto prima che il tumore originale possa essere rilevato dagli attuali test di screening, come suggeriscono i risultati di un nuovo studio.

La maggior parte dei ricercatori sul cancro hanno ipotizzato che la diffusione, o metastasi, dei tumori si verifica in genere più tardi nel processo della malattia. L’idea generale è che man mano che i tumori crescono e le cellule tumorali accumulano sempre più cambiamenti genetici, o mutazioni, alcune cellule acquisiscono la capacità di spostarsi dal tumore primario nel flusso sanguigno o nel sistema linfatico, di migrare in una posizione distante nel corpo e di crescere in tumori nella nuova posizione.

Ma questo non è ciò che Christina Curtis, Ph.D., della Stanford University School of Medicine, e il suo team hanno trovato. Piuttosto, la loro analisi genomica dei tumori colorettali originali, o primari, e dei tumori metastatici degli stessi pazienti, insieme alle simulazioni al computer, li ha portati a concludere che il cancro colorettale può diffondersi molto presto dopo lo sviluppo del tumore originale – e forse anni prima che la malattia venga diagnosticata.

Le loro scoperte, pubblicate il 17 giugno in Nature Genetics, aprono una finestra per la rilevazione molto precoce del cancro colorettale metastatico e potrebbe eventualmente aiutare i medici a identificare quei pazienti che hanno bisogno di trattamenti sistemici più aggressivi, come la chemioterapia data dopo la rimozione chirurgica del tumore, ha detto il dottor Curtis.

Trattamenti che mirano specificamente i tumori metastatici non esistono ancora, ha detto Nancy Boudreau, Ph.D, capo del Tumor Metastasis Branch nella Division of Cancer Biology dell’NCI. Il cancro metastatico è notoriamente difficile da trattare, e le metastasi rappresentano la maggior parte dei decessi legati al cancro.

Lo studio finanziato dall’NCI è significativo, ha detto la dottoressa Boudreau, perché “mostra, per la prima volta nei pazienti, che alcune cellule tumorali sono capaci di metastatizzare fin dall’inizio”. E i nuovi risultati possono fornire indizi su come colpire ed eliminare tali cellule nel flusso sanguigno, ha detto.

Costruire un albero genealogico per il cancro colorettale metastatico

“C’è stato un lungo dibattito su quando la metastasi si verifica”, ha detto il dottor Curtis. Studiare il processo metastatico negli esseri umani è impegnativo perché i ricercatori non possono osservare direttamente il processo, ha notato.

Il cancro colorettale è un buon modello per studiare i cambiamenti genetici nei tumori umani nel tempo perché i cambiamenti genetici che iniziano lo sviluppo del cancro colorettale, noti come mutazioni driver, sono ben noti, hanno scritto la Dr. Curtis e i suoi coautori.

Per ottenere informazioni sui cambiamenti genetici coinvolti nelle metastasi, il team ha prima confrontato i modelli di mutazioni genetiche tra i tumori primari di 21 pazienti con cancro colorettale metastatico e i tumori metastatici nel fegato o nel cervello degli stessi pazienti.

I ricercatori hanno usato i modelli di mutazione per creare un “albero genealogico” che mostra la parentela genetica tra il tumore primario e il tumore metastatico per ogni paziente, ha spiegato la Dr. Curtis. In 17 dei 21 pazienti (circa l’80%), il tumore primario sembrava dare origine al tumore metastatico molto presto nel processo della malattia.

In questi 17 pazienti, il team ha trovato poche mutazioni driver che erano uniche per le metastasi. “Piuttosto, le mutazioni driver trovate nei tumori metastatici erano già presenti nel tumore primario”, ha detto il dottor Curtis. Inoltre, la maggior parte di queste mutazioni erano presenti in diverse regioni del tumore primario e nella maggior parte delle cellule, suggerendo che sono sorte presto durante lo sviluppo del tumore.

Questi risultati hanno suggerito che la maggior parte dei tumori colorettali metastatici sono iniziati da una singola cella, o un piccolo gruppo di cellule geneticamente simili, che si staccano dal tumore originale all’inizio del suo sviluppo, hanno scritto gli autori.

Il fatto che i tumori primari e metastatici avessero molte delle stesse mutazioni driver “suggerisce che c’è una sovrapposizione tra i driver necessari per l’avvio del tumore e i driver di metastasi”, ha detto la Dr. Curtis.

“Questa è un’osservazione importante, perché i driver di metastasi sono stati sfuggenti”, ha continuato. E identificare le mutazioni che alimentano le metastasi potrebbe facilitare lo sviluppo di terapie che mirano ed eliminano le cellule metastatiche.

Alcuni tumori colorettali sono nati per essere cattivi

Per ottenere una migliore gestione dei tempi delle metastasi, il team ha sviluppato un modello informatico per simulare l’evoluzione di milioni di tumori virtuali in condizioni diverse.

“Abbiamo poi potuto confrontare i dati simulati con i dati osservati dei pazienti utilizzando varie tecniche statistiche”, ha spiegato il Dr. Curtis.

I dati del modello hanno indicato che le metastasi iniziano molto presto durante lo sviluppo del tumore – quando il tumore primario è più piccolo della punta di una matita temperata.

In altre parole, ha detto il Dr. Curtis, alcuni tumori possono essere “nati per essere cattivi.”

Il team ha poi indagato se i risultati dal loro piccolo set di campioni accoppiati di tumori primari e metastatici da pazienti potrebbero essere estesi a un maggior numero di pazienti.

Hanno analizzato i dati disponibili al pubblico da 938 persone con cancro colorettale metastatico e 1.813 persone con stadio iniziale, cancro colorettale non metastatico cui storie mediche erano note. I tumori primari di questi pazienti erano stati profilati per identificare i cambiamenti genetici nei geni noti associati al cancro.

Questa analisi ha mostrato che alcuni cambiamenti genetici tendono a verificarsi insieme, e che combinazioni specifiche di tre-cinque mutazioni erano più comuni nei pazienti con cancro metastatico che in quelli con malattia non metastatica, suggerendo che combinazioni specifiche di cambiamenti genetici precoci conferiscono il potenziale di diffusione delle cellule tumorali.

“Questi cambiamenti genetici sono presenti in ogni cellula del tumore e stanno accadendo abbastanza presto, il che suggerisce che potrebbero essere utilizzati come marcatori per identificare i pazienti a più alto rischio di metastasi”, ha detto il dottor Curtis.

Se confermate in studi futuri, queste informazioni potrebbero potenzialmente essere utilizzate per guidare le decisioni di trattamento, ha detto.

Sono necessari metodi di rilevamento più precoci

“I nostri risultati evidenziano la necessità di una diagnosi precoce del cancro”, ha detto il dott. Curtis ha detto.

I ricercatori sul cancro stanno già esplorando metodi non invasivi che potrebbero rilevare il cancro in una fase precoce analizzando le cellule tumorali, o pezzi di DNA delle cellule tumorali, che sono sfuggiti al tumore originale e si trovano nel sangue.

Questo approccio, spesso chiamato biopsia liquida, potrebbe aiutare i medici a identificare i pazienti a rischio di metastasi e trattarli con la chemioterapia o terapie mirate, se disponibili, per cercare di eliminare le cellule metastatiche che si sono diffuse nel corpo prima della chirurgia, ha detto il dottor Boudreau.

“Questa è una ricerca in fase iniziale, ma ci dà la prima prova quantitativa che le metastasi possono verificarsi molto presto, fornendo anche indizi su come identificare gli individui che sono a rischio di metastasi”, ha detto il Dr. Curtis.

Prima che i nuovi risultati possano essere utilizzati per guidare la cura dei pazienti, i ricercatori “dovranno esaminare un gruppo molto più ampio di pazienti, per vedere quanto siano coerenti i loro risultati”, ha detto il Dr. Boudreau.

Infatti, ha detto la Dr. Curtis, il suo team prevede di estendere la loro analisi a più pazienti. Il compito più grande, ha detto, sarà quello di seguire i pazienti con cancro colorettale allo stadio iniziale e indagare “se queste specifiche combinazioni di mutazioni sono davvero predittive della progressione della malattia. E poi, se questo è vero, avremo un motivo per andare avanti con gli studi clinici.”

Il team sta anche applicando il loro nuovo modello computazionale ad altri tipi di tumore, come il cancro ai polmoni e al seno, ha detto.

Infine, il dott. Curtis ha notato che sarà anche importante “sapere cosa è normale” in persone di diverse etnie, generi e gruppi di età, e in quelle con varie malattie o condizioni co-occorrenti, in modo che i medici possano distinguere i cambiamenti genetici innocui da quelli che sono associati alle metastasi.