9.6 L’epitelio come bersaglio terapeutico

Come attore centrale nella patogenesi della BPCO, l’epitelio è un bersaglio importante per un nuovo trattamento della BPCO. L’attuale panorama terapeutico per la BPCO include broncodilatatori per via inalatoria, corticosteroidi per via inalatoria (ICS) e inibitori orali della PDE4. Queste terapie hanno dimostrato di ridurre le esacerbazioni, migliorare la tolleranza all’esercizio fisico e aumentare la qualità della vita. Tuttavia, a partire da questo scritto, nessuna delle suddette terapie ha dimostrato di diminuire il declino del FEV1 o la mortalità. L’obiettivo dell’epitelio disfunzionale e la protezione dell’epitelio da ulteriori danni è una componente importante dello sviluppo di terapie che modificano la malattia nella BPCO.

L’iniziativa globale per le linee guida di trattamento delle malattie polmonari ostruttive croniche raccomanda broncodilatatori a lunga durata d’azione come terapia di mantenimento di prima linea nella BPCO. Questa classe di farmaci comprende agonisti del recettore β e antagonisti del recettore muscarinico. Anche se il meccanismo d’azione primario di questi farmaci è quello di stimolare il rilassamento della muscolatura liscia delle vie aeree, hanno anche dimostrato di avere effetti secondari sull’epitelio stesso. In vitro, il beta-agonista a lunga durata d’azione salmeterolo ha alterato la risposta dell’epitelio bronchiale umano alla stimolazione con IL-4 e TNF-α, riducendo la produzione epiteliale di citochine e molecole di adesione. I broncodilatatori attualmente utilizzati hanno anche dimostrato di avere una certa attività nel modulare le vie del TGF-β. Il percorso TGF-β ha raccolto molto interesse come bersaglio terapeutico nella BPCO. Come descritto sopra, l’attivazione del TGF-β è integralmente coinvolta nello sviluppo della malattia delle piccole vie aeree e nell’ipersecrezione del muco. Tuttavia, l’uso degli inibitori del TGF-β nella BPCO è stato affrontato con cautela, poiché gli effetti dannosi del rimodellamento associato al TGF-β nelle vie aeree possono essere bilanciati dagli effetti benefici del TGF-β nel proteggere dall’enfisema. Tuttavia, sia i β-agonisti che l’antagonista muscarinico hanno dimostrato di ridurre l’infiammazione neutrofila dipendente dal TGF-β. Inoltre, il salmeterolo β-agonista ha dimostrato di attivare il CFTR che può essere disfunzionale nella BPCO. Questo effetto è stato bloccato da un aumento dell’attività del TGF-β, ancora una volta suggerendo un ulteriore beneficio potenziale TGF-β-inibizione in combinazione con le terapie attuali. In termini di riduzione di TGF-β-associato EMT, antagonisti muscarinici hanno dimostrato di avere attività in questo settore. Più recentemente, gli antibiotici macrolidi, come l’azitromicina, sono stati impiegati in pazienti con frequenti esacerbazioni, e oltre alle proprietà antinfiammatorie, possono anche esercitare un effetto terapeutico in parte attraverso la riduzione della EMT e della produzione di muco. Un altro pilastro della terapia per la BPCO sono gli ICS. I glucocorticoidi agiscono per ridurre le vie infiammatorie, attraverso la soppressione dei geni proinfiammatori. Anche se in altre malattie infiammatorie delle vie aeree come l’asma, questo può essere un approccio molto efficace, nella BPCO il processo infiammatorio è in gran parte resistente agli steroidi. Questo può spiegare la mancanza di modificazione della malattia con il trattamento steroideo. In parte questa “resistenza agli steroidi” si pensa che sia secondaria alla riduzione indotta da stress ossidativo di HDAC2 attraverso un percorso di fosfoinositide 3-chinasi-d (PI3Kd). HDAC2 è una deacetilasi cruciale che in risposta alla stimolazione del recettore dei glucocorticoidi agisce nel nucleo per diminuire l’espressione dei geni target proinfiammatori. I livelli di HDAC2 diminuiscono con la progressione della BPCO e in risposta alle esacerbazioni associate al virus. Questa ridotta efficacia di HDAC2 può essere invertita in parte dal trattamento con le terapie esistenti. La teofillina, un inibitore della fosfodiesterasi (PDE) è stato utilizzato nel trattamento per oltre 80 anni ed è ancora popolare in tutto il mondo come un broncodilatatore. Oltre all’attività inibitoria della PDE che porta alla broncodilatazione a dosi elevate, è stato dimostrato che la teofillina a basse dosi inibisce PI3Kd in modo indipendente dalla PDE e quindi aumenta l’attività di HDAC2. In un piccolo studio, la teofillina a basso dosaggio, se co-somministrata con ICS a basso dosaggio, ha dimostrato di ridurre gli indici di infiammazione e di aumentare il FEV1 in una coorte di pazienti con BPCO. Studi più ampi sono ora in corso per valutare ulteriormente se le combinazioni steroidi/teofillina a basso dosaggio saranno una strategia efficace per invertire la resistenza ai glucocorticoidi. Lo sviluppo di farmaci con inibitori PI3Kd è un’area attiva di sviluppo. Con questa terapia, la speranza è che invertendo l’inattività proinfiammatoria di HDAC2 il profondo processo infiammatorio nella BPCO può essere diminuito e la capacità dei glucocorticoidi di manomettere questo processo può essere ripristinata. Ci sono stati anche sforzi per colpire direttamente le vie infiammatorie e i mediatori infiammatori secreti e avviati dall’epitelio respiratorio. Le aree attualmente in fase di studio per il targeting nella BPCO includono inibitori NF-κβ, inibitori p38 MAPK e inibitori JAK. I tentativi di bloccare varie citochine e chemochine hanno incluso la terapia anti-TNF e anti-I-1 per la quale gli sforzi finora sono stati inefficaci e/o ostacolati da gravi effetti collaterali e l’inibizione del recettore delle chemochine dei neutrofili CXCR2.

In aggiunta al tentativo di ridurre il rimodellamento delle vie aeree associato al TGF-β, ci sono state anche una serie di altre aree di indagine sulle vie che possono diminuire il rimodellamento delle piccole vie aeree e l’ipersecrezione mucosa. Il percorso dell’EGFR è stato ampiamente studiato in termini di ruolo dell’EGFR nell’ipersecrezione mucosa. Ci sono state prove di inibizione dell’EGFR, ma purtroppo queste sono state limitate dagli effetti collaterali alle dosi che erano efficaci nel ridurre le riserve di muco. Gli agonisti PPAR-γ, come il rosiglitazone, sono attualmente approvati per l’uso nel diabete e hanno mostrato promesse per l’uso nella BPCO. Questi agenti hanno dimostrato di ridurre la secrezione mucosa, hanno ridotto la fibrosi in un modello di lesione polmonare indotta da bleomicina e hanno anche promettenti effetti antinfiammatori. Anche se questi farmaci devono ancora essere testati nella BPCO, essi presentano un’opportunità interessante in questa malattia.