Discussione

Prima dell’introduzione della dapoxetina, gli SSRI off-label, gli anestetici topici e l’analgesico narcotico tramadolo erano gli unici agenti medici usati per trattare l’EP. I tassi di interruzione del trattamento nei pazienti con EP erano molto alti.7, 8 Salonia et al7 hanno scoperto che fino al 60% dei pazienti a cui era stata prescritta la paroxetina per trattare l’EP permanente alla fine hanno interrotto il farmaco. Inoltre, la terapia psicologica e comportamentale e più tardi la tecnica dello “squeeze” erano associate ad alti tassi di interruzione.9, 10 Anche se gli agenti anestetici topici erano efficaci a breve termine, non sono stati riportati dati a lungo termine.11

La dapoxetina è adatta al trattamento “on-demand” dell’EP perché il farmaco è rapidamente assorbito e ha una breve emivita iniziale.12 Gli altri SSRI richiedono un dosaggio quotidiano, aumentando il rischio di eventi avversi di classe legati al trattamento. La dapoxetina raggiunge un picco di concentrazione plasmatica circa 1,5 ore dopo la somministrazione, rispetto alle 6 ore della fluoxetina e alle 5 ore della paroxetina.13 Poi, i livelli plasmatici della dapoxetina diminuiscono rapidamente, fino a raggiungere una concentrazione pari solo al 4% di quella del picco 24 ore dopo la somministrazione.14 La farmacocinetica della dapoxetina non è influenzata dalla somministrazione multipla; il farmaco non si accumula in misura significativa.13

Diversi studi randomizzati controllati hanno riportato l’efficacia e la sicurezza della dapoxetina in più di 6.000 pazienti con PE in più di 25 paesi.15, 16, 17, 18 L’analisi integrata di questi studi di fase 3 ha mostrato un aumento significativo della media geometrica IELT.5 Inoltre, la dapoxetina ha migliorato le misurazioni dei risultati riferiti dai pazienti rispetto al placebo.5 La dapoxetina è stata efficace anche negli uomini con PE acquisita e permanente.5, 19, 20

Nonostante questi risultati favorevoli, i tassi di interruzione del trattamento sono alti. Un’analisi integrata degli studi clinici sulla dapoxetina ha mostrato che il 30,4% dei soggetti inclusi ha interrotto il trattamento principalmente a causa di una mancanza di efficacia percepita e per motivi personali.5 Abbiamo riassunto i tassi di interruzione del trattamento con dapoxetina e le ragioni dell’interruzione in articoli pubblicati di recente (tabella 3). Sebbene il tasso di interruzione variasse in base al tipo di studio e alla durata, variava dall’1,5% all’89,6%. Nello studio Asia-Pacific Flexible Dose Study of Dapoxetine and Patient Satisfaction in Premature Ejaculation Therapy (PASSION) di McMahon et al21 (un lavoro recente su uomini dell’Asia-Pacifico con PE), più dell’80% dei soggetti ha riportato valutazioni di Clinical Global Impression of Change (CGIC) di “leggermente migliore” a 12 settimane. Tuttavia, il 23,5% dei soggetti ha interrotto il farmaco.

Il tasso di interruzione nel nostro studio è stato più alto di quelli osservati negli studi precedenti. Lo attribuiamo alle differenze nel disegno dello studio (tipo di studio e durata). Negli studi di fase 3, ai pazienti è stato fornito il farmaco senza costi, e la durata dello studio non ha superato le 12 settimane, tranne nel lavoro di Buvat et al16 (24 settimane; tabella 3). Uno stretto monitoraggio, e il fatto che il farmaco fosse gratuito, potrebbero aver migliorato la compliance. Nel mondo reale, i pazienti devono pagare per i farmaci e quindi avrebbero alte aspettative di efficacia. Inoltre, se le istruzioni del farmaco fornite dal farmacista o dal medico erano inadeguate, allora l’uso inappropriato era possibile, diminuendo l’efficacia del farmaco. Suggeriamo che questi fattori ci hanno portato a registrare un tasso di interruzione più alto rispetto agli studi di fase 3. I nostri risultati sono simili a quelli di due studi condotti in contesti reali; essi avevano una durata maggiore rispetto agli studi di fase 3.4, 8 Mondaini et al4 hanno riferito che il 20% dei pazienti con PE a vita ha deciso di non iniziare il trattamento con dapoxetina e quasi il 90% di quelli che hanno iniziato il trattamento ha interrotto entro 1 anno. Jern et al8 hanno valutato i tassi di interruzione del trattamento con dapoxetina e paroxetina, e la prevalenza di effetti collaterali, in un contesto reale e hanno scoperto che il tasso di interruzione della dapoxetina era del 70,6%.

Per quanto riguarda le ragioni dell’interruzione, è degno di nota che né gli eventi avversi né la mancanza di efficacia erano di grande importanza (tabella 3), a differenza di quanto osservato negli studi di fase 3.9, 10, 11 Gli studi osservazionali in aperto (compreso il nostro) hanno mostrato che il costo elevato, la delusione per la necessità di un trattamento continuo e i motivi personali sono significativi per l’interruzione del trattamento.4, 8 Nel presente studio, il costo è stato il motivo più comune per l’interruzione, seguito dalla delusione per il fatto che l’EP non era una malattia curabile e che la dapoxetina era necessaria ogni volta che si prevedeva un rapporto sessuale. Per il costo della dapoxetina, i pazienti in Corea del Sud non possono essere coperti dall’assicurazione sanitaria nazionale per il costo del trattamento dei disturbi sessuali come la DE e l’PE. La dapoxetina 30 e 60 mg sono venduti rispettivamente a circa 5,00 e 10,00 dollari, che è simile al prezzo degli inibitori della PDE5. Per il disappunto del paziente, suggeriamo che i medici forniscano una consulenza completa al momento dell’inizio del trattamento. I pazienti devono capire che la dapoxetina li aiuta a controllare l’eiaculazione solo temporaneamente e che l’EP è controllabile e non curabile. Un’attenta consulenza su queste linee potrebbe migliorare la compliance al trattamento. Anche se abbiamo spiegato completamente il meccanismo d’azione della dapoxetina all’inizio del trattamento, sembra che non abbiamo impedito le delusioni dei pazienti durante il trattamento.

Un altro dato interessante è che, sebbene il 79,1% di tutti i pazienti abbia interrotto il trattamento entro 6 mesi, il tasso di interruzione è diminuito bruscamente dopo 12 mesi. Questo è in accordo con i lavori di Mondaini et al4 e Jern et al,8 che sono stati eseguiti in contesti reali con tempi di follow-up superiori a 1 anno. Jern et al8 hanno riferito che le decisioni di interrompere sono state prese relativamente presto dopo l’inizio della terapia; nessun paziente ha interrotto la terapia dopo 30 mesi di utilizzo. Questo sottolinea che, per migliorare la compliance, è essenziale che i pazienti ricevano una consulenza adeguata, soprattutto prima di iniziare il trattamento e/o nel primo periodo di trattamento.

Abbiamo trovato che i pazienti con PE acquisita (vs PE per tutta la vita), con IELT superiore a 2 minuti prima del trattamento, con inibitori della PDE5, e con punteggi IIEF-EFD inferiori a 26 tendevano a mostrare alti tassi di abbandono alla fine dello studio. Se i pazienti con PE e DE con inibitori della PDE5 prendessero anche la dapoxetina, i costi potrebbero diventare troppo onerosi. Inoltre, gli inibitori della PDE5 sono stati recentemente indicati come trattamenti utili per l’EP.22 Pertanto, i pazienti che assumono inibitori della PDE5 potrebbero interrompere più facilmente il trattamento con dapoxetina. Tuttavia, a differenza di quanto da noi riscontrato, Jern et al8 hanno riferito che la DE era più diffusa tra coloro che continuavano il trattamento con dapoxetina. L’alto tasso di abbandono dei pazienti con PE acquisita e IELT superiore a 2 minuti potrebbe essere attribuito al fatto che i loro sintomi di PE non erano così gravi come quelli dei pazienti con PE permanente e IELT inferiore a 2 minuti; pertanto, per i primi pazienti era più facile interrompere il trattamento.

Anche se il tasso di interruzione della dapoxetina era molto alto, non sono state notate sindromi da astinenza da SSRI. Gli effetti collaterali comuni erano sbadigli, nausea, vertigini e mal di testa. Questi effetti erano lievi e ben tollerati.

Ad oggi, la dapoxetina rimane l’unica opzione medica approvata per la PE. Nessuna terapia di seconda linea è disponibile per i pazienti che non rispondono alla dapoxetina o che rifiutano di prendere il farmaco. Pertanto, abbiamo eseguito una valutazione completa dei fattori che innescano il dropout nella pratica del mondo reale.

Al meglio delle nostre conoscenze, il presente studio osservazionale in aperto ha il più lungo periodo di follow-up (2 anni) riportato fino ad oggi. Tuttavia, diverse limitazioni dovrebbero essere notate. Il disegno dello studio ha fatto sì che fossero in gioco diverse distorsioni, la prima delle quali è il recall bias. Abbiamo raccolto retrospettivamente i dati sugli eventi avversi e le ragioni dell’interruzione del trattamento per telefono o per posta. In secondo luogo, abbiamo incluso solo i pazienti che hanno accettato di iniziare la dapoxetina in un unico centro; non abbiamo potuto valutare i pazienti che hanno deciso di non iniziare la dapoxetina quando il nostro studio è iniziato. Pertanto, la nostra popolazione di studio è diversa da quella degli studi di fase 3 sulla dapoxetina. Pertanto, la selezione e le distorsioni di risposta potrebbero essere in gioco. Tuttavia, suggeriamo che la nostra popolazione di studio era più simile a quelle incontrate dai medici nella pratica del mondo reale rispetto alle popolazioni che partecipano ai trial di fase 3.

Anche se abbiamo identificato le ragioni per l’interruzione della dapoxetina, non abbiamo analizzato le associazioni tra i cambiamenti IELT e i tassi di interruzione. Suggeriamo che i risultati del trattamento possono influenzare la compliance e il tasso di interruzione. Tuttavia, il nostro studio era di natura puramente osservazionale; non abbiamo controllato gli IELT post-trattamento dei pazienti che hanno interrotto il trattamento. Abbiamo valutato cinque parametri: tipo di PE, IELT al basale, età, uso di inibitori PDE5 e funzione erettile. Ulteriori studi che valutino più parametri nell’analisi multivariata sarebbero preziosi.