Motivo della pubblicazione: Il Diane-35, un contraccettivo orale con proprietà antiandrogene, è stato pesantemente commercializzato tra le giovani donne1 e ha visto le sue vendite in Canada aumentare del 45% solo tra il 2000 e il 2001.2 Tuttavia, molti medici potrebbero non essere a conoscenza delle preoccupazioni sul profilo di sicurezza del farmaco3 e del fatto che non è approvato per l’uso esclusivo come contraccettivo orale.4 Il Comitato britannico per la sicurezza dei medicinali ha recentemente emesso un avvertimento sul rischio di tromboembolia venosa del farmaco,5 che è stato ripetuto testualmente da Health Canada alla fine di dicembre 2002.

Il farmaco: Diane-35, che contiene etinilestradiolo (35 μg) e ciproterone acetato (2 mg), fornisce un efficace controllo delle nascite ma non è indicato come tale.4 Il ciproterone acetato ha effetti anti-androgeni derivanti in parte dal suo blocco dei recettori degli androgeni, e Diane-35 è approvato solo come terapia per le condizioni della pelle sensibili agli androgeni, tra cui irsutismo e acne grave che non risponde alla terapia antibiotica orale.4 Il trattamento con Diane-35 deve essere interrotto 3-4 cicli mestruali dopo che la condizione della pelle di una donna si è risolto.4,5 Le avvertenze per ridurre al minimo l’esposizione della donna al farmaco derivano in parte dall’associazione con la malattia tromboembolica venosa.

Da quando negli anni ’60 sono stati riportati per la prima volta casi di tromboembolia venosa in donne che assumevano contraccettivi orali combinati, sono state sviluppate preparazioni con dosi più basse di estrogeni (in genere 30-40 μg di etinilestradiolo, rispetto ai > 50 μg originali) e diversi componenti progestageni.6 Le preparazioni a basso contenuto di estrogeni sono associate a tassi inferiori di trombosi venosa, ma comportano ancora rischi di tromboembolia venosa apparentemente legati alla loro componente progestagena. I cosiddetti “progestageni di terza generazione” (ad esempio, desogestrel) sono associati a circa il doppio del rischio di trombosi venosa dei progestageni di prima (noretindrone) o di seconda generazione (levonorgestrel),7,8,9 sebbene l’associazione sia controversa.10 Uno studio danese non ha mostrato alcuna differenza nel rischio di tromboembolia venosa tra le utilizzatrici di levonorgestrel e di ciproterone;11 tuttavia, un ampio studio caso-controllo che ha coinvolto quasi 100.000 donne nel Regno Unito ha mostrato che le donne che assumevano contraccettivi orali contenenti ciproterone avevano il quadruplo del rischio di tromboembolia venosa rispetto a quelle che assumevano combinazioni di levonorgestrel.3 Per quanto riguarda l’embolia polmonare fatale, uno studio caso-controllo in Nuova Zelanda ha rilevato che, rispetto alle donne che non assumevano contraccettivi orali, l’odds ratio aggiustato era di 17,6 (intervallo di confidenza al 95% 2,7-113) tra le donne che assumevano ciproterone acetato, 5,1 (IC 95% 1,2-21,4) tra le utilizzatrici di levonorgestrel e 14,9 (IC 95% 3,5-64,3) tra le utilizzatrici di desogestrel o gestodene.12

Le utilizzatrici di contraccettivi orali a maggior rischio di tromboembolismo venoso includono quelle obese7 e quelle che ospitano mutazioni protrombotiche (le portatrici del fattore V Leiden hanno un rischio 35 volte maggiore rispetto alle donne senza questa mutazione).6 Il grado in cui altri fattori di rischio per la trombosi venosa (lesioni, immobilità, stato post-operatorio o stato post-partum) influenzano il rischio associato ai contraccettivi orali non è noto. La tabella 1 elenca varie stime dei rischi di tromboembolia venosa non fatale. A differenza della trombosi arteriosa,16 il rischio di trombosi venosa tra le utilizzatrici di contraccettivi sembra non essere influenzato dall’età della donna, dalla storia di ipertensione o dallo stato di fumatrice.7 La trombosi venosa si sviluppa nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati di solito entro il primo anno dall’inizio del farmaco.17

Tabella 1

Cosa fare: Il Diane-35 deve essere riservato all’uso temporaneo in donne con acne grave e non deve essere usato esclusivamente come contraccettivo orale. Tutte le donne che usano contraccettivi orali combinati sono a rischio di tromboembolia venosa e devono essere informate di questo raro ma potenzialmente grave effetto avverso, in particolare se stanno prendendo il Diane-35. Chiaramente la cautela, e non il panico, è giustificata. Per esempio, passare 2220 donne dal Diane-35 a un contraccettivo orale a base di levonorgestrel per 1 anno eviterebbe 1 caso di tromboembolia venosa non fatale. I medici dovrebbero considerare di non prescrivere il Diane-35 alle donne a rischio di tromboembolia venosa (specialmente quelle portatrici di mutazioni protrombotiche), pur riconoscendo che un tale approccio alla prevenzione della trombosi venosa è limitato dal fatto che la maggior parte degli eventi trombotici venosi sono veramente idiopatici (cioè le donne non hanno fattori di rischio clinicamente riconoscibili).6

Eric Wooltorton CMAJ