Abstract
Con meno dell’1% dei pazienti che usano benzodiazepine, le risposte paradossali alle benzodiazepine sono rare. In questo case report, descriviamo il decorso di una donna di 80 anni che ha sviluppato una risposta paradossale alle benzodiazepine. La storia medica e psichiatrica significativa include ansia, disturbo dell’umore, ipotiroidismo, mastectomia bilaterale, rimozione del gozzo e triplo bypass. Il paziente si è presentato con alterazioni dello stato mentale, ansia, irrequietezza motoria e paranoia. Nel corso del tempo, è stata osservata una relazione temporale tra la gravità dell’agitazione motoria del paziente e l’assunzione di alprazolam. Man mano che le dosi di alprazolam venivano diminuite, la sua agitazione motoria diventava meno grave. Oltre all’agitazione motoria, la paziente ha anche dimostrato una maggiore aggressività, una sensazione soggettiva di irrequietezza e una maggiore loquacità. Quando la sua dose di alprazolam è diminuita, molti dei sintomi della paziente sono stati osservati diminuire. Questo case report discute anche le teorie riguardanti la fisiopatologia delle reazioni paradossali alle benzodiazepine, i fattori di rischio conosciuti e il trattamento appropriato.
1. Introduzione
Le benzodiazepine sono comunemente usate nel trattamento di ansia, attacchi di panico, spasmi muscolari, convulsioni, agitazione e insonnia. L’azione clinica delle benzodiazepine è mediata dai canali del cloruro di tipo A dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA). Le benzodiazepine causano un aumento della trasmissione degli ioni cloruro aumentando il tasso di ciclismo dei canali GABA. L’azione inibitoria delle benzodiazepine provoca tipicamente il rilassamento, diminuisce l’ansia e può causare amnesia anterograda. Si stima che meno dell’1% dei pazienti sperimenti risposte atipiche alle benzodiazepine. Anche se rara, la letteratura dei casi include osservazioni di risposta atipica a quasi tutti gli agenti della famiglia delle benzodiazepine, con il midazolam per via endovenosa che è il più rappresentato. È interessante notare che, nonostante un’associazione tra fattori di rischio ed età avanzata, gli autori hanno osservato più segnalazioni di risposte atipiche nelle popolazioni pediatriche che in quelle geriatriche. La causa esatta delle reazioni paradossali alle benzodiazepine non è ben compresa; tuttavia, sono stati proposti diversi meccanismi potenziali. Le benzodiazepine causano inibizione corticale, che può contribuire al comportamento violento o agitato sperimentato in alcune reazioni paradossali. Le benzodiazepine alterano anche le concentrazioni dei neurotrasmettitori, compresa la serotonina. La diminuzione della trasmissione della serotonina nel sistema nervoso centrale può contribuire al comportamento agitato.
I fattori di rischio per le reazioni paradosse includono l’età (con i pazienti pediatrici e geriatrici che sono i più rappresentati), la genetica, il background psicologico e l’uso di alcol. In un recente studio randomizzato e controllato, Shin et al. hanno scoperto che le risposte paradossali alle benzodiazepine sono maggiormente influenzate dall’età del paziente (i pazienti più giovani hanno reazioni più atipiche) e dal dosaggio ricevuto (le dosi più elevate hanno maggiori probabilità di causare una risposta paradossale). In uno studio controllato randomizzato separato condotto da Moallemy et al. , una maggiore velocità di infusione di midazolam era anche positivamente correlata allo sviluppo di reazioni paradossali.
2. Presentazione del caso
2.1. Background
La paziente è una donna di 80 anni con un’anamnesi che include ansia significativa, disturbi dell’umore, ipotiroidismo, tremore, andatura instabile, malattia coronarica e iperlipidemia. La sua storia chirurgica è stata positiva per la rimozione del gozzo, la mastectomia bilaterale, l’isterectomia e la chirurgia cardiaca a triplo bypass. È stata portata in ospedale dalla sua famiglia a causa di cambiamenti nel suo stato mentale, ansia significativa, disturbi dell’andatura e irrequietezza motoria. La paziente ha una storia familiare significativa di demenza e del morbo di Alzheimer.
Cinque anni prima di questa presentazione, la paziente era stata sottoposta a un corso di ricovero per grave depressione e ansia. Come parte di questo corso, ha ricevuto una terapia elettroconvulsivante (ECT). Il suo corso di trattamento è stato molto efficace e, dopo un breve soggiorno in un centro di vita assistita, è stata dimessa a casa al basale. Nonostante il precedente successo dell’ECT, la paziente e la sua famiglia decisero che non avrebbero dato il consenso per futuri trattamenti ECT.
Nella settimana precedente la sua presentazione in ospedale, la dose di alprazolam della paziente fu aumentata da 0,5 mg a 1 mg tre volte al giorno. Stava anche prendendo quetiapina tre volte al giorno e sertralina una volta al giorno.
2.2. Presentazione
Al momento della presentazione, la paziente era molto timorosa, ansiosa e paranoica. Perseverava anche sull’ECT, facendo frequenti affermazioni che i medici dell’ospedale o il personale l’avrebbero costretta a sottoporsi a questo trattamento. Presentava anche una significativa tremolosità, attivazione motoria e andatura instabile.
Al ricovero, sono stati ottenuti i risultati di laboratorio e gli studi della tabella 1 (sono incluse solo le risposte al di fuori dell’intervallo di riferimento).
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In base alla sua presentazione al pronto soccorso, la paziente è stata ricoverata in un’unità di psichiatria geriatrica.
All’inizio del decorso, il dosaggio di alprazolam della paziente è stato aumentato a 1 mg quattro volte al giorno. I suoi sintomi sono stati anche notati come “in rapido peggioramento”. A causa del sospetto clinico di delirio, il suo stato mentale è stato rigorosamente seguito durante il suo ricovero per rilevare qualsiasi cambiamento nella memoria, nell’orientamento o nell’insorgenza di allucinazioni. Fu anche notato che la sua agitazione e l’incapacità di stare ferma erano “simili all’acatisia”. A causa delle preoccupazioni per l’acatisia, la dose di quetiapina della paziente è stata diminuita. Inoltre, fu aggiunta benztropina 2 mg (due volte al giorno). A causa della sua bassa pressione sanguigna e del ritmo cardiaco lento, la paziente non poteva essere iniziata al propranololo in questo momento.
A causa del peggioramento dell’agitazione motoria, il team di cura ha cercato un consulto neurologico. A causa delle preoccupazioni per le cadute, la paziente è stata avviata a un’assistenza individuale. Nonostante la sua fragilità ed età, saltava ripetutamente dal letto o dalla sedia ed era costantemente agitata e in movimento. Sospettando ancora l’acatisia, la sua dose di quetiapina fu ulteriormente diminuita e la sua dose di benztropina fu mantenuta. Il team di cura ha anche richiesto un consulto in farmacia.
Come da consulto in farmacia, alprazolam 1 mg è stato diminuito da quattro volte al giorno a tre volte al giorno. La benztropina e la sertralina sono state interrotte in questo momento. In questo consulto, il farmacista ha menzionato la possibilità che i sintomi di questo paziente fossero il risultato di una risposta paradossale alle benzodiazepine.
A causa delle preoccupazioni per i segni di psicosi, il paziente è stato brevemente iniziato su 0,5 mg di risperidone al momento di coricarsi. Ha continuato ad essere particolarmente attiva, ansiosa e irrequieta. Frequentemente, saltava dalla sedia durante le conversazioni. Poiché la paziente sembrava essere poco orientata a volte, il team di cura è diventato sospettoso di “delirio agitato”. In precedenza, il test di valutazione cognitiva di Montreal (MOCA) e l’intervista avevano ampiamente dimostrato che la paziente aveva uno stato mentale e un senso stabile. L’aloperidolo 2 mg per bocca è stato fornito come necessario a causa del sospetto di delirio agitato. Questa aggiunta è stata osservata per migliorare la capacità del paziente di funzionare normalmente. Il team di cura ha continuato lo svezzamento del paziente dall’alprazolam.
Il giorno 16 della degenza del paziente, sono stati ottenuti i risultati di laboratorio della tabella 2 (sono incluse solo le risposte fuori dal range di riferimento).
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In questo momento, la dose di alprazolam era stata ridotta a 0.5 mg due volte al giorno e il paziente stava sperimentando un visibile “miglioramento dell’irrequietezza e dell’agitazione”. Con la continua riduzione della dose di alprazolam, l’intero team medico ha notato un ulteriore miglioramento dell’irrequietezza e dell’agitazione. Significativamente, era in grado di stare seduta durante le interviste senza dimostrare una significativa agitazione motoria. L’ansia della paziente è rimasta marcata, ma si è tradotta sempre meno in agitazione motoria. Indipendentemente da altri miglioramenti, si lamentava ancora di una sensazione soggettiva di irrequietezza.
Quando l’alprazolam fu completamente sospeso, la paziente riferì di essere molto più vicina alla linea di base. Era in grado di stare ferma durante l’intervista e l’esame. Fu iniziata la pianificazione della dimissione. Il paziente è rimasto ansioso, ma ha avuto un sollievo sostanziale dai sintomi di agitazione motoria, sensazioni soggettive di irrequietezza, ed eccessiva loquacità.
3. Discussione
Le benzodiazepine sono comuni agenti farmacologici prescritti per il trattamento dei disturbi d’ansia generalizzati e dei disturbi di panico e sono date per indurre la sedazione. Alla paziente è stata prescritta la benzodiazepina sulla base della sua storia di ansia paralizzante. È interessante notare che, sebbene la somministrazione di benzodiazepine precipiti tipicamente un rapido miglioramento dei sintomi legati all’ansia, questa paziente non sembrava migliorare dopo aver ricevuto le sue dosi regolari di alprazolam.
I sintomi atipici delle benzodiazepine includono eccessiva loquacità, eccessivo movimento, aumento del rilascio emotivo, ostilità e rabbia, e anche psicosi di nuova insorgenza. Durante il suo corso, la paziente ha dimostrato tutti questi sintomi. Mentre l’aumento dell’irrequietezza motoria era il sintomo più caratteristico, ha anche dimostrato un aumento dell’emotività, un aumento dell’emissione di parole, aggressività e psicosi (per cui è stata trattata con un breve ciclo di risperidone).
3.1. Fisiopatologia
Anche se il preciso meccanismo farmacologico che sta alla base della risposta paradossale alle benzodiazepine è incompletamente compreso, i ricercatori hanno proposto alcuni possibili meccanismi. Questi meccanismi includono la neurotrasmissione alterata, la soppressione della funzione del sistema nervoso centrale (SNC) e le risposte compensatorie agli effetti delle benzodiazepine.
3.1.1. Alterazione della neurotrasmissione
Le benzodiazepine sono note per agire aumentando la trasmissione del cloruro ai recettori GABA. L’aumento dell’attività GABA (neuroinibitoria) porta a sedazione, diminuzione dell’ansia e possibile riduzione della percezione del dolore. Una possibile causa delle risposte paradossali alle benzodiazepine è la variabilità genetica dei recettori GABA. Infatti, sono state identificate forme alleliche multiple del recettore GABA. Sebbene sia nota l’esistenza di varie forme di recettori GABA, le differenze clinicamente significative tra i diversi gruppi allelici non sono state definitivamente stabilite. Tuttavia, è possibile che alcune forme alleliche di recettori GABA rispondano in modo diverso alle benzodiazepine. Alcuni studi hanno anche notato una diminuzione della concentrazione del neurotrasmettitore GABA tra coloro che assumono benzodiazepine. Si pensa che, in risposta a questi agenti, le concentrazioni totali di GABA possano diminuire, portando ad una maggiore attivazione neurale. Altri studi propongono che i cambiamenti nei recettori colinergici, serotonina e altri neurotrasmettitori possono essere alla base delle risposte atipiche alle benzodiazepine. Soppressione della funzione del SNC
Le benzodiazepine sopprimono l’attività neurale aumentando l’effetto dei recettori GABA (inibitori). Una teoria suggerisce che l’aumento dell’attività del GABA può inibire l’attività del lobo frontale del cervello. La diminuzione dell’attività del lobo frontale potrebbe tradursi in un comportamento erratico, diminuzione dell’inibizione, rabbia, eccitazione, alterazione del giudizio o diminuzione del controllo degli impulsi. In altre parole, le benzodiazepine possono diminuire la capacità di un individuo di controllare i propri impulsi. Significativamente, le risposte atipiche alle benzodiazepine sono state osservate essere più comuni in coloro che hanno una perdita corticale.
3.1.3. Risposta compensatoria
Alcuni ricercatori hanno proposto che le risposte paradossali alle benzodiazepine possano essere il risultato di reazioni compensatorie nel cervello. Per esempio, è stato osservato che i sintomi di astinenza emergenti e di rimbalzo si verificano tra le dosi di benzodiazepine. Allo stesso modo, è stato notato che le benzodiazepine perdono efficacia a causa della desensibilizzazione dei recettori. La downregulation dei recettori GABA in risposta all’uso di benzodiazepine potrebbe teoricamente spiegare i sintomi simili all’astinenza, nonostante l’assunzione di dosi terapeutiche. È interessante notare che la desensibilizzazione dei recettori è più probabile quando si usano benzodiazepine ad alta potenza e a breve durata d’azione (come l’alprazolam).
3.2. Fattori di rischio
Mentre l’esatto meccanismo delle reazioni paradosse alle benzodiazepine è sconosciuto, alcuni comportamenti e impostazioni sono noti per essere associati a reazioni paradosse. I fattori di rischio più significativi per lo sviluppo di una risposta atipica alle benzodiazepine sono l’età, la predisposizione genetica, una storia significativa di uso di alcol, grandi dosi di benzodiazepine e disturbi psichiatrici o di personalità. Mentre i fattori di rischio genetici di questo paziente sono sconosciuti, l’età avanzata di questo paziente, le grandi dosi di benzodiazepine (dose massima quattro volte al giorno più dosi aggiuntive secondo necessità), e la storia psichiatrica ricca di ansia la pongono a maggior rischio di rispondere male alle benzodiazepine. Inoltre, da notare, gli effetti anticolinergici dei suoi altri farmaci potrebbero essere un ulteriore fattore che contribuisce.
Come detto sopra, l’assottigliamento corticale e le alterazioni dei neurotrasmettitori sono proposte come cause di reazioni paradossali. La paziente ha una storia familiare significativa di demenza e malattia di Alzheimer. Tra questa storia familiare, la sua età avanzata e le osservazioni di diminuzione della funzione cognitiva, è probabile che abbia una corteccia cerebrale assottigliata. Questa osservazione clinica è stata confermata radiograficamente da una TAC della testa che ha mostrato una diminuzione della massa corticale. La combinazione di assottigliamento corticale legato all’età e l’inibizione della funzione corticale indotta dalle benzodiazepine potrebbe rendere più probabile una risposta atipica in questo paziente. Allo stesso modo, la risposta paradossale alle benzodiazepine è legata a livelli alterati di neurotrasmettitori, compresa la serotonina. Poiché questa paziente ha una diagnosi di disturbi dell’umore, in particolare di disturbo depressivo maggiore, è probabile che abbia livelli di serotonina più bassi del normale. Sulla base della logica delle teorie esistenti che spiegano la fisiopatologia della risposta paradossale alle benzodiazepine, questa paziente è a un rischio significativamente elevato. Va anche detto che i meccanismi proposti di reazioni atipiche alle benzodiazepine sono particolarmente probabili nelle popolazioni geriatriche.
3.3. Gestione
Il trattamento della risposta paradossale alle benzodiazepine può includere la somministrazione di supporto di fisostigmina, flumazenil e aloperidolo. La fisostigmina è un inibitore dell’acetilcolinesterasi che attraversa la barriera emato-encefalica e agisce per invertire la depressione del sistema nervoso centrale. Indipendentemente da questi effetti, si pensa che la fisostigmina migliori la risposta paradossa alle benzodiazepine attraverso un effetto antiepilettico non specifico. Il flumazenil antagonizza il recettore delle benzodiazepine e ha un uso clinico nell’inversione dell’overdose di benzodiazepine. Nelle popolazioni pediatriche, è stato osservato migliorare i sintomi delle risposte atipiche alle benzodiazepine. Durante il suo decorso clinico, la paziente non è stata trattata con fisostigmina o flumazenil. Si pensa che l’aloperidolo, un antipsicotico di prima generazione, migliori le risposte atipiche alle benzodiazepine attraverso l’azione sui recettori della dopamina. Questa azione ha un effetto calmante sui rispondenti atipici alle benzodiazepine. La paziente è stata osservata ricevere un beneficio clinicamente significativo dalla somministrazione di aloperidolo durante il suo decorso clinico.
Nel caso di questa paziente, il fattore che sembra aver avuto più successo nel diminuire l’agitazione motoria è stata una diminuzione della dose di alprazolam. La cartella clinica mostra una relazione temporale relativamente forte tra la dose di alprazolam e la sua agitazione motoria.
La risposta paradossale di questa paziente alle benzodiazepine ha complicato il suo corso clinico e ha compromesso la capacità del team di cura di riportarla rapidamente alla linea di base. Mentre la cessazione delle benzodiazepine sembra aver diminuito la sua emotività, l’irrequietezza e l’agitazione motoria, è rimasta ansiosa e depressa.
Nel caso di questa paziente, l’agitazione motoria ha portato il team di cura a indagare una varietà di cause cliniche che non erano collegate alla sua assunzione di alprazolam. Queste diagnosi alternative includevano acatisia, delirio attivato e effetti collaterali anticolinergici dei farmaci. È interessante notare che fornire i trattamenti clinici appropriati per l’acatisia e il delirio attivato non ha migliorato durevolmente i suoi sintomi; tuttavia, diminuendo la sua dose di alprazolam ha fornito un sollievo visibile di molti dei suoi sintomi.
4. Conclusione
Durante il corso del trattamento di questa paziente per ansia, aumento dell’agitazione motoria e depressione, abbiamo sospettato diverse cause. In vari momenti della cura della paziente, abbiamo sospettato un’esacerbazione dell’ansia, acatisia, delirio agitato e reazioni anticolinergiche come causa dei suoi sintomi. Dato il rapporto temporale tra il suo decorso e l’assunzione di benzodiazepine, la sua continua ansia dopo la risoluzione dell’agitazione motoria e la presenza di significativi fattori di rischio, riteniamo che la risposta paradossale alle benzodiazepine sia la causa più probabile dell’agitazione motoria di questa paziente, dell’aumento dell’aggressività, dell’aumento della loquacità e delle sensazioni soggettive di irrequietezza. Dato che le benzodiazepine hanno il potenziale di diminuire la trasmissione della serotonina nel sistema nervoso centrale, si dovrebbe esercitare una maggiore cautela nel prescriverle a pazienti con disturbo depressivo maggiore.
Come questa risposta paradossale alle benzodiazepine ha ostacolato la nostra capacità di raggiungere i risultati desiderati dal nostro paziente per il corso di ricovero, proponiamo che la reazione paradossale alle benzodiazepine sia considerata nella diagnosi differenziale di aumento dell’attività motoria, aggressività e irrequietezza soggettiva nel contesto dell’uso geriatrico di benzodiazepine.
Interessi concorrenti
Gli autori dichiarano di non avere interessi concorrenti.