Descrizione del percorso:

Il bersaglio meccanico della rapamicina (mTOR) è una serina/treonina chinasi atipica che è presente in due complessi distinti. Il primo, il complesso mTOR 1 (mTORC1), è composto da mTOR, Raptor, GβL e DEPTOR ed è inibito dalla rapamicina. È un regolatore principale della crescita che percepisce e integra diversi segnali nutrizionali e ambientali, compresi i fattori di crescita, i livelli di energia, lo stress cellulare e gli aminoacidi. Accoppia questi segnali alla promozione della crescita cellulare fosforilando substrati che potenziano i processi anabolici come la traduzione dell’mRNA e la sintesi dei lipidi, o limitano i processi catabolici come l’autofagia. La piccola GTPasi Rheb, nel suo stato legato al GTP, è uno stimolatore necessario e potente dell’attività della chinasi mTORC1, che è regolata negativamente dal suo GAP, l’eterodimero TSC1/2 della sclerosi tuberosa. La maggior parte degli input a monte sono incanalati attraverso Akt e TSC1/2 per regolare lo stato di carico nucleotidico di Rheb. Al contrario, gli aminoacidi segnalano a mTORC1 indipendentemente dall’asse PI3K/Akt per promuovere la traslocazione di mTORC1 sulla superficie lisosomiale dove può attivarsi al contatto con Rheb. Questo processo è mediato dalle azioni coordinate di più complessi, in particolare la v-ATPasi, Ragulator, le GTPasi Rag e GATOR1/2. Il secondo complesso, mTOR complex 2 (mTORC2), è composto da mTOR, Rictor, GβL, Sin1, PRR5/Protor-1, e DEPTOR. mTORC2 promuove la sopravvivenza cellulare attivando Akt, regola la dinamica citoscheletrica attivando PKCα, e controlla il trasporto ionico e la crescita attraverso la fosforilazione di SGK1. La segnalazione aberrante di mTOR è coinvolta in molti stati patologici tra cui il cancro, le malattie cardiovascolari e il diabete.