Selim II ottenne il trono dopo intrighi di palazzo e dispute fraterne, succedendo come sultano il 7 settembre 1566. Il Gran Visir di Selim, Mehmed Sokollu e la moglie, Nurbanu Sultan, nativa dell’attuale Bosnia ed Erzegovina, controllavano gran parte degli affari di stato e due anni dopo l’ascesa al trono di Selim riuscirono a concludere a Costantinopoli un trattato (17 febbraio 1568) con l’imperatore asburgico Massimiliano II, con il quale l’imperatore accettava di pagare un “regalo” annuale di 30.000 ducati e garantiva agli ottomani l’autorità in Moldavia e Valacchia. Gazanfer Agha (morto nel 1602), amico di Selim e dello scrittore Mustafa Ali, fu castrato per poter servire nell’harem di Selim. (Anche il fratello minore di Gazanfer, Cafer, fu castrato, ma non sopravvisse.)
A Costantinopoli era stato preparato un piano per unire il Volga e il Don attraverso un canale, al fine di contrastare l’espansione russa verso la frontiera settentrionale degli ottomani. Nell’estate del 1569 una grande forza di giannizzeri e cavalleria fu inviata per assediare Astrakhan e iniziare i lavori del canale, mentre una flotta ottomana assediava Azov. Tuttavia, una sortita della guarnigione di Astrakhan respinse gli assedianti. Un esercito di soccorso russo di 15.000 persone attaccò e disperse gli operai e la forza tartara inviata per la loro protezione. La flotta ottomana fu poi distrutta da una tempesta. All’inizio del 1570 gli ambasciatori di Ivan IV di Russia conclusero a Istanbul un trattato che ripristinò le relazioni amichevoli tra il sultano e lo zar.
Le spedizioni nell’Hejaz e nello Yemen ebbero più successo, ma la conquista di Cipro nel 1571, portò alla sconfitta navale contro la Spagna e gli stati italiani nella battaglia di Lepanto dello stesso anno.
Nella storica battaglia di Naupaktos o battaglia di Lepanto, il 7 ottobre 1571, la Lega Santa sconfisse la marina ottomana in modo decisivo; la Lega Santa affondò o distrusse 50 navi ottomane e catturò 117 galee e 20 galeotte, 30.000 turchi furono persi in battaglia, 10.000 turchi furono fatti prigionieri, e molte migliaia di schiavi cristiani furono salvati. La Lega Santa perse circa 7.500 uomini.
La flotta distrutta dell’Impero fu presto ripristinata (in soli sei mesi, consisteva di circa 150 galee e otto galeotte), e gli ottomani mantennero il controllo del Mediterraneo orientale (1573). Nell’agosto del 1574, mesi prima della morte di Selim, gli ottomani riconquistarono il controllo di Tunisi dalla Spagna, che l’aveva catturata nel 1572.
Selim è noto per aver restituito a Mahidevran Sultan il suo status e la sua ricchezza. Costruì anche la tomba di suo fratello maggiore, Şehzade Mustafa, che fu giustiziato nel 1553.
Nella carestia del 1573, a causa del forte freddo i contadini di quel tempo non fornirono beni alla gente. Selim diede alla gente cibo e verdure nella cucina del cibo. Nell’aprile del 1574, un incendio scoppiò nella tipografia del Palazzo Topkapi e bruciò molte stanze, compresi i cuochi e le cameriere, e anche la cucina fu bruciata. Pochi giorni dopo il capitano, il giannizzero, il signore di Istanbul e Mimar Sinan determinarono la posizione e le dimensioni delle nuove cucine per venire al fuoco. Mimar Sinan Ağa pulì il camino del “palazzo dell’edificio ufficiale (design)” di Üslüb-ı ahar. La costruzione della nuova Matbalı-ı Amir, più ampia e lunga della precedente, è stata presa da piazza Divan-ı Ali.