L’induzione del travaglio viene effettuata in tutto il mondo per una vasta gamma di indicazioni materne e fetali, in modo da migliorare gli esiti della gravidanza. Il misoprostolo orale è stato ampiamente discusso come metodo di induzione del travaglio. È raccomandato per questa indicazione dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), dalla Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia (FIGO) e dalla Società degli Ostetrici e Ginecologi del Canada (SOGC).1-3 Una revisione sistematica che confronta il misoprostolo con il catetere di Foley e gli agenti di induzione del dinoprostone suggerisce che “il misoprostolo orale per l’induzione del travaglio è più sicuro del misoprostolo vaginale e ha il più basso tasso di taglio cesareo”.4 Una rete finanziata dal National Institute of Health Research (NIHR) del Regno Unito e un’analisi costo-efficacia recentemente completata ha incluso 31 regimi di induzione valutati in 611 studi con oltre 100 000 partecipanti. Il misoprostolo orale titolato a basso dosaggio è stato identificato come il metodo più efficace dal punto di vista dei costi e ha anche un profilo di sicurezza favorevole.5, 6 Il misoprostolo sublinguale o buccale ha avuto tassi significativamente più alti di iperstimolazione. Questa recente evidenza è in contrasto con le attuali linee guida del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) che non raccomandano l’uso del misoprostolo, citando il fatto che il misoprostolo non è etichettato per l’induzione del travaglio e che non è possibile garantire concentrazioni accurate e una somministrazione affidabile del farmaco, dato che non sono disponibili formulazioni a basso dosaggio.7

Il ‘misoprostolo orale’, tuttavia, non è una singola entità e i revisori sistematici hanno lottato per far fronte alla grande variazione dei protocolli (Tabella 1). Gli studi randomizzati pubblicati hanno una grande varietà di dosi di misoprostolo (20-200 μg) e di frequenza di somministrazione (1-6 ore). Alcuni protocolli utilizzano una singola dose per l’intero periodo di induzione, mentre altri aumentano la dose fino a raggiungere l’effetto desiderato. Alcuni usano il misoprostolo solo per la maturazione cervicale e lo sostituiscono con un’infusione di ossitocina una volta che la rottura delle membrane è fattibile, mentre altri usano il misoprostolo orale continuamente fino al parto. Ma la variazione non si ferma qui. Fino a poco tempo fa non esisteva una compressa di misoprostolo a basso dosaggio prodotta commercialmente, e così i medici hanno sviluppato i propri modi di preparare e somministrare la dose prevista. Alcuni medici hanno diviso le piccole e notoriamente friabili compresse da 200 o 100 μg in frammenti. Altri preparavano soluzioni da 1μg/ml sciogliendo le compresse in acqua di rubinetto. Solo recentemente sono diventate disponibili in commercio compresse da 25 μg (Cipla, India; Azanta A/S, Danimarca), ma queste non sono ancora ampiamente disponibili.

Ci sono prove che suggeriscono che uno di questi protocolli sia superiore? Le analisi di sottogruppo di alcuni importanti risultati clinici mostrano un chiaro effetto della dose. Per esempio, confrontando il misoprostolo orale con il dinoprostone, il tasso di iperstimolazione aumenta con l’aumentare della dose iniziale da 25 a 200 μg.4 Sembrerebbe quindi che ci siano vantaggi in termini di sicurezza nell’utilizzare dosi di 20-25 μg, anche se possono comportare un processo di induzione più lento. Questo è supportato da una revisione sistematica dei soli studi che hanno utilizzato 20-25 μg di misoprostolo orale, che ha riscontrato un taglio cesareo più basso e tassi di iperstimolazione inferiori rispetto ai metodi di induzione standard.8 E mentre negli studi precedenti i ricercatori sono stati costretti a utilizzare compresse tagliate da 200 μg o una soluzione, ora sono disponibili compresse da 25 μg di alta qualità. I risultati di uno studio randomizzato controllato (RCT) non-inferiorità del misoprostolo orale 50mcg rispetto al catetere di Foley per l’induzione del travaglio hanno mostrato sicurezza ed efficacia equivalenti,9 mentre il misoprostolo in compresse (25 μg) è stato recentemente trovato più efficace del catetere di Foley quando somministrato per via orale in un ampio studio del Medical Research Council (MRC) sull’induzione del travaglio.10

L’uso di regimi in cui il misoprostolo viene somministrato ogni 2 ore è supportato da studi di farmacocinetica che dimostrano che il misoprostolo orale raggiunge il suo livello sierico di picco entro 30 minuti, ma che la sua emivita è di soli 90 minuti poiché l’acido misoprostolico viene rapidamente metabolizzato dal fegato ed escreto dai reni.11 Con il misoprostolo orale l’attività uterina sostenuta viene raggiunta in 90 minuti e la durata d’azione è di circa 2 ore.11 I regimi di dosaggio di 4-6 ore sono derivati dall’assunzione errata che i dati farmacocinetici orali siano gli stessi di quelli per le dosi vaginali.11

Rimane da verificare se la bassa dose di misoprostolo orale abbia un rendimento migliore se titolata in base alla risposta clinica, e se ci siano benefici nel continuare il suo uso fino alla fine del travaglio. La maggior parte degli studi ha utilizzato l’ossitocina per continuare il processo di induzione una volta che la maturazione cervicale è completa. Non c’è dubbio che ci sono notevoli sfide logistiche e di sicurezza con entrambi gli approcci, in particolare in contesti con poche risorse.

Le infusioni di ossitocina sono note per causare iperstimolazione, soprattutto quando, come in molte parti del mondo, sono utilizzate senza controllori elettronici del tasso. In contesti in cui il personale del reparto travaglio è molto limitato, un’infusione di ossitocina può funzionare senza controllo per molte ore senza che un membro del personale ne controlli la velocità o l’effetto sulle contrazioni uterine.12 Al contrario, una dose orale titolata di misoprostolo deve essere regolarmente somministrata da un membro del personale addestrato, un fattore che obbliga a una valutazione clinica regolare e blocca il processo di induzione in assenza del personale. Quindi ci possono essere anche vantaggi organizzativi e di sicurezza nell’uso del misoprostolo orale a basso dosaggio rispetto all’ossitocina in ambienti con poche risorse. Questo è supportato da un recente studio randomizzato di ossitocina contro misoprostolo orale 20-μg in soluzione ogni 2 ore, che non ha trovato alcuna differenza negli esiti principali, ma ha ridotto i tassi di iperstimolazione nel gruppo misoprostolo.13 Questo vantaggio del misoprostolo orale a basso dosaggio è in accordo con una meta-analisi di rete che abbiamo recentemente condotto valutando i metodi di induzione del travaglio.5

Qual è la strada da seguire? Anche se l’uso di farmaci off-label rimane essenziale in gravidanza (per esempio con il betametasone per la maturazione dei polmoni del feto), i medici continuano a preoccuparsi di usare un farmaco off-label quando sono disponibili alternative etichettate. Lo sviluppo o l’importazione di una compressa da 25 μg disponibile in commercio e autorizzata per l’induzione del travaglio sarebbe quindi un grande progresso e fornirebbe un protocollo definitivo. Fino a quel momento si raccomanda l’uso di 25-μg compresse o soluzione utilizzati ogni 2 ore. Sembra essere sicuro usarlo fino al momento del parto piuttosto che semplicemente per la maturazione cervicale; tuttavia, l’uso di questo protocollo “esteso” dovrebbe includere una stretta osservazione e l’uso di tocolitici acuti quando si sospetta un’iperstimolazione. Non ci sono confronti diretti tra il protocollo esteso e il regime standard, né l’aumento graduale della dose di misoprostolo fino a 50 μg. Tuttavia, sembrano essere sicuri ed efficaci negli studi in cui sono stati utilizzati. Sono necessarie ulteriori ricerche su come ridurre gli esiti avversi nei gruppi ad alto rischio (donne nullipare o con un utero sfregiato), potenzialmente utilizzando una combinazione di metodi meccanici e uterotonici.

Inoltre, studi formali di farmacocinetica aiuterebbero a chiarire le differenze tra compresse e soluzione orale, e a stabilire la frequenza ottimale della più bassa dose efficace. Purtroppo, è improbabile che tali studi siano supportati dalle aziende farmaceutiche, poiché il misoprostolo è troppo economico per giustificare l’investimento. Inoltre, l’associazione del misoprostolo con l’interruzione della gravidanza non aiuta, nonostante il fatto che le sue proprietà uterotoniche siano salvavita in molti contesti a basso reddito. Resta da vedere se i finanziatori pubblici in contesti con risorse elevate saranno all’altezza della sfida. Un grande studio su una combinazione di misoprostolo orale titolato a basso dosaggio seguito da ossitocina nella fase attiva del travaglio rispetto al solo misoprostolo orale titolato somministrato fino alla nascita sembra una strada ovvia da percorrere.

Divulgazione degli interessi

Dichiarazione completa degli interessi disponibile online come informazione di supporto.

Contributo alla paternità

ZA ha avuto l’idea originale dell’articolo. La prima bozza è stata scritta da ADW, con KN che ha contribuito alla ricerca sulle dosi utilizzate. Tutti gli autori hanno contribuito con ulteriori modifiche e hanno approvato la versione finale.

Finanziamento