del Dr. C.H. Weaver M.D. Medical Editor, aggiornato al 5/2020

Le persone che falliscono il trattamento iniziale per il linfoma di Hodgkin (HL) rimangono curabili usando la chemioterapia ad alte dosi (HDC) e il trapianto autologo di cellule staminali (ASCT), le cellule CAR T e le medicine di precisione per il cancro. Il dilemma attuale è come utilizzare al meglio queste terapie?

I pazienti con HL recidivato o ricorrente possono essere divisi in due grandi categorie. I pazienti che non riescono a raggiungere una scomparsa completa o una remissione iniziale del loro cancro dopo un ciclo completo di trattamento chemioterapico sono definiti “fallimenti di induzione”. Altri pazienti ottengono una remissione completa al trattamento iniziale e successivamente sperimentano una recidiva del cancro. Questi pazienti sono detti avere una HL recidiva o ricorrente. La ricaduta della HL può verificarsi diversi mesi o anni dopo la remissione iniziale; tuttavia, la maggior parte delle ricadute si verifica entro 2 anni dal trattamento iniziale. (1)

Storicamente, i pazienti con HL recidivante sono stati trattati con una chemioterapia aggiuntiva utilizzando farmaci a cui il paziente non era stato precedentemente esposto e o radioterapia. Il trattamento dei pazienti recidivati con diversi cicli di chemioterapia “di salvataggio” produce una completa scomparsa o remissione del cancro nel 30%-40% dei pazienti e ben il 20% sopravvive senza un’ulteriore ricaduta del cancro. (1)

Negli anni ’90 è stato dimostrato che l’HDC e l’ASCT curano più pazienti con HL recidivante rispetto alla chemioterapia convenzionale di “salvataggio” e l’HDC è diventato il trattamento standard per la maggior parte dei pazienti con HL recidivato. (2,3,4)

La strategia di base utilizza dosi più elevate di chemioterapia, che uccidono più cellule tumorali rispetto a dosi inferiori. Sfortunatamente, le dosi più elevate di terapia usate per distruggere le cellule tumorali danneggiano anche le cellule normali. Le cellule normali del corpo che sono più sensibili alla distruzione dell’HDC sono le “staminali” che producono sangue nel midollo osseo. Per “salvare” il midollo osseo e accelerare la produzione di cellule del sangue e il recupero del sistema immunitario, l’HDC è seguita da un’infusione di cellule staminali autologhe raccolte dal paziente prima della somministrazione dell’HDC.

Il processo ASCT è stato sviluppato più di 40 anni fa e gli individui responsabili del suo progresso sono stati premiati con il premio Nobel per la medicina nel 1990. Negli ultimi decenni la durata della degenza ospedaliera è stata ridotta a una o due settimane e il rischio associato all’HDC e all’ASCT non è molto diverso da quello della chemioterapia standard. (4,5)

• Scopri di più su HDC & ASCT

Ricercatori del Royal Marsden Hospital hanno riportato dati a lungo termine che includono 195 pazienti con HL ricorrente che hanno ricevuto un ASCT tra il 1985 e il 2005. (6)

• il 61% dei pazienti ha ottenuto una completa scomparsa del cancro.
• La sopravvivenza mediana è stata di nove anni.
• La sopravvivenza media libera da progressione è stata di tre anni.
• La sopravvivenza complessiva a cinque e dieci anni è stata rispettivamente del 55% e 49%.
• Il 10% dei pazienti ha sviluppato un secondo cancro, la maggior parte dei quali erano leucemia mieloide acuta o sindromi mielodisplastiche.

Adcetris (brentuximab vedotin)

Adcetris è una medicina di precisione contro il cancro che ha come obiettivo una proteina nota come CD30, che è presente sulle cellule HL. Adcetris si attacca ed entra nelle cellule CD30-positive dove rilascia il potente farmaco chemioterapico monometil auristatina E. Adcetris, se combinato con la chemioterapia, è diventato il trattamento iniziale standard per HL avanzato e sembra migliorare il risultato di HDC e ASCT. (7,8,9)

Adcetris e PET-Adapted Salvage Therapy in HL recidivata/refrattaria

I pazienti con HL recidivata/refrattaria sono in genere trattati con alcuni cicli di chemioterapia prima di ASCT. Questo è spesso ottenuto con un regime chiamato ICE (ifosfamide, carboplatino, etoposide), che è altamente tossico. La normalizzazione della tomografia ad emissione di positroni (PET) pre-trapianto è uno dei più forti predittori di risultato dopo ASCT.

I ricercatori hanno cercato di evitare il ICE pre-trapianto utilizzando Adcetris con l’obiettivo di normalizzare la PET. In un piccolo studio, 46 pazienti con HL recidivato/refrattario hanno ricevuto due cicli di Adcetris settimanale seguiti da PET. I pazienti che hanno ottenuto la normalizzazione della PET hanno proceduto direttamente all’ASCT, mentre quelli che non l’hanno ottenuta hanno ricevuto due cicli di ICE aumentati. Il tasso di risposta completa è stato dell’80% dopo Adcetris con o senza ICE, e il 30% dei pazienti ha potuto evitare del tutto la terapia di salvataggio ICE e procedere direttamente all’ASCT. (9)

Ricorrenza del linfoma di Hodgkin dopo ASCT

Anche se la maggior parte dei pazienti con HL recidivante sono curati dal trattamento iniziale di salvataggio con ASCT o CAR T, alcuni pazienti hanno una recidiva dopo queste terapie. Le opzioni di trattamento per questi pazienti “refrattari” possono consistere nella ripetizione del trattamento, in un SCT allogenico, nella partecipazione a uno studio clinico o in un nuovo trattamento con chemioterapia di salvataggio o immunoterapia.

Keytruda® è un anticorpo monoclonale che aiuta a ripristinare il sistema immunitario del corpo nel combattere il cancro. Crea i suoi effetti anticancro bloccando una specifica proteina usata dalle cellule tumorali, chiamata PD-L1, per sfuggire all’attacco del sistema immunitario. Una volta che PD-L1 è bloccato, le cellule del sistema immunitario sono in grado di identificare le cellule tumorali come una minaccia e iniziare un attacco per distruggere il cancro. Keytruda® è stato approvato per il trattamento dell’HL ricorrente sulla base dei dati in 210 pazienti dello studio KEYNOTE-087 e sembra superiore ad Adcetris come terapia di salvataggio. (2,10)

• Scopri di più sull’immunoterapia con Keytruda

Trattamento radiante del linfoma di Hodgkin recidivato

La radioterapia può essere usata con intento curativo o palliativo per le recidive. Se le recidive sono localizzate e possono essere incluse in un campo tollerabile di radiazione, si possono ottenere buoni risultati. Più spesso, i pazienti con HL ricorrente ricevono radiazioni per palliare i sintomi locali.

Strategie per migliorare il trattamento

I progressi che sono stati fatti nel trattamento del linfoma di Hodgkin recidivato sono risultati dallo sviluppo di regimi di chemioterapia ad alte dosi, nuove strategie di trattamento e la loro valutazione in studi clinici. Attualmente, ci sono diverse aree di esplorazione attiva volte a migliorare il trattamento del linfoma di Hodgkin.

Post-ASCT Adcetris®: L’uso della terapia di mantenimento post ASCT con Adcetris® ritarda significativamente la progressione del cancro e prolunga la sopravvivenza secondo i risultati dello studio clinico AETHERA.

I medici che eseguono l’ASCT hanno a lungo teorizzato che la somministrazione di una terapia mirata dopo l’ASCT potrebbe essere utile per sradicare eventuali cellule residue di linfoma e potrebbe migliorare i tassi di guarigione ottenuti con HDC e ASCT da soli.

Lo studio clinico AETHERA è stato progettato per valutare se Adcetris® potrebbe migliorare il risultato dei pazienti con HL sottoposti ad ASCT. In questo studio 329 pazienti che avevano raggiunto la remissione o avevano una malattia stabile al momento dell’ASCT sono stati trattati con Adcetris® o placebo fino a 1 anno dopo l’ASCT e confrontati direttamente.

Post ASCT Adcetris® ha ritardato il tempo di progressione del cancro; a 2 anni il 63% dei pazienti HL trattati con il farmaco sono sopravvissuti senza progressione del linfoma rispetto a solo il 51% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. Il tempo medio alla progressione del cancro è stato di 43 mesi per i pazienti trattati con Adcetris® rispetto a 24 mesi per quelli con placebo, con una conseguente riduzione del 43% del rischio di progressione della malattia.

La sopravvivenza complessiva era simile in entrambi i gruppi a 2 anni in base all’analisi ad interim, e questo molto probabilmente perché ai pazienti trattati con placebo è stato permesso di passare dall’uno all’altro e ricevere Adcetris® quando la loro HL progrediva. (8)

Cellule T CAR: L’uso delle cellule immunitarie del paziente stesso per combattere il cancro attraverso una tecnica chiamata terapia CAR, si sta dimostrando un approccio terapeutico promettente nel trattamento di alcuni linfomi. Per saperne di più sulle CAR T clicca qui:

Nuovi regimi di chemioterapia: Lo sviluppo di nuovi regimi di trattamento chemioterapico multi-farmaco che incorporano nuove o ulteriori terapie antitumorali da utilizzare come trattamento è un’area attiva di ricerca clinica condotta in studi clinici di fase II in pazienti con linfoma recidivato o ricorrente.

1. Trattamento del linfoma di Hodgkin adulto (PDQ®)-Versione professionale sanitaria
2. Arella C, Cuttica A, Vitolo U, et al.: Chemioterapia sequenziale ad alte dosi e autotrapianto di cellule progenitrici del sangue periferico in pazienti con linfoma di Hodgkin refrattario e/o ricorrente: uno studio multicentrico dell’intergruppo Italiano Linfomi che mostra una sopravvivenza libera da malattia prolungata nei pazienti trattati alla prima recidiva. Cancer 97 (11): 2748-59, 2003.
3. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al: Chemioterapia convenzionale aggressiva rispetto alla chemioterapia ad alte dosi con trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche per la malattia di Hodgkin recidivata chemosensibile: uno studio randomizzato. Lancet 359 (9323): 2065-71, 2002.
4. Rancea M, Monsef I, von Tresckow B, et al: Chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto autologo di cellule staminali per pazienti con linfoma di Hodgkin recidivato/refrattario. Cochrane Database Syst Rev 6: CD009411, 2013.
5. High-dose chemioterapia e infusione di cellule staminali del sangue periferico in pazienti con linfoma non-Hodgkin: Results of outpatient treatment in community cancer centers
6. Sirohi B, Cunningham D, Powles R, et al. Long-term outcome of autologous stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. Annali di oncologia. 2008;19:1312-1319.
7. Moskowitz C, Nadamanee A, Masszi T, et al. The Aethera Trial: Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Study of Brentuximab Vedotin in the Treatment of Patients at Risk of Progression Following Autologous Stem Cell Transplant for Hodgkin Lymphoma. Presentato al 56° Meeting annuale della Società Americana di Ematologia, 6-9 dicembre 2014. Abstract 673.
8. Moskowitz CH, Nademanee A, Masszi T, et al. Brentuximab vedotin come terapia di consolidamento dopo il trapianto autologo di cellule staminali in pazienti con linfoma di Hodgkin a rischio di recidiva o progressione (AETHERA): uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, fase 3. The Lancet . March 18, 2015.
9. Moskowitz AJ, Schoder H, Gerecitano J, et al: PET adapted sequential salvage therapy with brentuximab vedotin and augmented ICE for transplant eligible patients with relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. 9° Simposio internazionale sul linfoma di Hodgkin. Abstract T128. Presentato il 15 ottobre 2013.
10. KEYNOTE-204: Studio randomizzato, in aperto, di fase III di pembrolizumab (pembro) contro brentuximab vedotin (BV) nel linfoma di Hodgkin classico recidivato o refrattario (R/R cHL).