Le cheratosi attiniche possono rimanere invariate, risolversi spontaneamente, o progredire verso un carcinoma squamocellulare invasivo. Il destino di ogni singola cheratosi attinica è impossibile da prevedere. Anche se il rischio di progressione di una cheratosi attinica al carcinoma squamoso invasivo è piccolo (al massimo circa il 10%), un paziente può avere molte lesioni, e quindi il rischio di progressione diventa significativo. Inoltre, le cheratosi attiniche possono essere clinicamente indistinguibili da tumori cutanei più gravi, tra cui il carcinoma a cellule squamose e la lentigo maligna. La terapia è generalmente ben tollerata e semplice; pertanto, il trattamento di tutte le cheratosi attiniche è garantito.
Il trattamento appropriato è generalmente scelto in base al numero di lesioni presenti e all’efficacia del trattamento. Altre variabili da considerare sono la persistenza della/e lesione/i, l’età del paziente, la storia di cancro della pelle e la tollerabilità della modalità di trattamento. Il trattamento consiste in 2 grandi categorie: distruzione chirurgica della lesione e terapia medica. La gestione medica comincia con l’educare il paziente a limitare l’esposizione al sole. I pazienti devono essere avvisati di evitare il più possibile l’esposizione al sole dalle 10:00 alle 15:00. Devono anche indossare quotidianamente schermi solari adeguati e indumenti protettivi.
La terapia medica ha il vantaggio di poter trattare grandi aree con molte lesioni. Gli svantaggi delle terapie mediche includono lunghi cicli di trattamento con irritazione e disagio. La US Food and Drug Administration (FDA) ha approvato sei farmaci per il trattamento delle cheratosi attiniche. Questi sono il 5-fluorouracile (5-FU) topico, l’imiquimod crema al 5% e al 3,75%, il diclofenac gel topico, l’ingenol mebutate, la tirbanibulin topica e la PDT con acido delta-aminolevulinico topico.
5-Fluorouracile
La maggior esperienza nella terapia topica per le cheratosi attiniche è con il 5-FU, noto per inibire la timidilato sintetasi e causare la morte cellulare nelle cellule attivamente proliferanti. Sono disponibili diverse formulazioni, tra cui una crema o soluzione al 5%, una soluzione al 2%, una crema o soluzione all’1% e, più recentemente, una crema micronizzata allo 0,5%. Anche se non ben studiata, l’efficacia tra le varie formulazioni non sembra differire in modo significativo.
La formulazione più popolare è la crema al 5%, che viene applicata due volte al giorno per 1 mese. Durante la fase di trattamento, le lesioni diventano sempre più eritematose e causano disagio; piccole lesioni subcliniche diventano visibili. Questo trattamento può essere temporaneamente deturpante, con ulcerazioni eritematose e formazione di croste. Tuttavia, se il paziente completa il trattamento, le lesioni di solito guariscono entro 2 settimane dall’interruzione del trattamento, la carnagione è liscia e le cheratosi attiniche sono migliorate.
La crema micronizzata allo 0,5% è stata sviluppata per aumentare la tollerabilità perché l’infiammazione e il disagio possono essere un fattore limitante nell’uso del 5-FU topico. La crema micronizzata allo 0,5% viene applicata una volta al giorno per 1 mese.
L’uso della crema micronizzata allo 0,5% 1 settimana prima della criochirurgia ha anche dimostrato di produrre la rimozione completa delle lesioni in un numero maggiore di pazienti rispetto alla sola criochirurgia (32,4% e 15%, rispettivamente). Nota le immagini qui sotto.
. Per gentile concessione di Hon Pak, MD. 
Cheratosi attinica subito dopo il trattamento con 5-fluorouracile topico. Per gentile concessione di Hon Pak, MD. Imiquimod
Imiquimod è un farmaco topico che up-regola una varietà di citochine, che, a loro volta, invocano una risposta immunitaria aspecifica (interferoni, cellule natural killer) e una risposta immunitaria specifica (cellule T). Si applica 2-3 volte alla settimana per un massimo di 4 mesi, anche se generalmente 1 mese è sufficiente. La reazione al farmaco è idiosincratica, con alcuni pazienti che reagiscono appena e altri che sviluppano un’infiammazione marcata. Lesioni subcliniche precedentemente non apprezzate possono infiammarsi durante la terapia. Nei pazienti con una risposta infiammatoria vivace, il dosaggio è ridotto a due o anche una volta alla settimana, con conservazione dell’efficacia terapeutica ma maggiore tollerabilità.
Due nuove formulazioni di imiquimod (2,5% e 3,75%) sono state studiate e trovate efficaci nella rimozione delle cheratosi attiniche (25% e 34% di clearance, rispettivamente), con uno schema di dosaggio giornaliero più intuitivo. Anche se non è efficace come l’imiquimod al 5%, le nuove formulazioni causano meno irritazione, promuovendo una migliore compliance. Evidenze sperimentali suggeriscono che i pazienti possono sviluppare una memoria delle cellule T dopo il trattamento con questo farmaco e quindi possono avere meno probabilità di sviluppare nuove cheratosi attiniche in futuro. Imiquimod 5% crema ha anche dimostrato di essere sicuro ed efficace nei pazienti trapiantati.
Ingenol mebutate topico
Ingenol mebutate gel (Picato) è stato approvato dalla FDA per la cheratosi attinica nel gennaio 2012 come corso di 2-3 giorni di terapia. Il dosaggio per la cheratosi attinica differisce a seconda del sito di applicazione. Il gel allo 0,015% viene utilizzato per l’applicazione sul viso o sul cuoio capelluto per 3 giorni consecutivi, mentre il gel allo 0,05% viene utilizzato per l’applicazione sul tronco o sulle estremità per 2 giorni consecutivi.
Quattro studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco hanno dimostrato che il gel di ingenolo mebutato applicato topicamente per 2-3 giorni è efficace per il trattamento sul campo delle cheratosi attiniche. Gli studi hanno riportato effetti avversi che erano generalmente di intensità da lieve a moderata e si sono risolti senza sequele. Uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, ha mostrato un beneficio a lungo termine del gel di ingenolo mebutato 0,015% sia per la terapia iniziale che per il follow-up. Un’analisi posthoc dei risultati riferiti dai pazienti degli studi di fase III che utilizzano il gel di ingenol mebutato per la cheratosi attinica ha rilevato che il trattamento con questo gel ha migliorato la qualità della vita dei pazienti e la soddisfazione del trattamento, a causa dei maggiori gradi di eliminazione delle lesioni.
Anche se un preciso meccanismo d’azione non è stato definito, un duplice meccanismo d’azione è stato descritto da Rosen et al. Questo duplice meccanismo include (1) una rapida necrosi della lesione tramite rigonfiamento mitocondriale e rottura della membrana e (2) una citotossicità cellulare specifica mediata dai neutrofili e dipendente dagli anticorpi prodotti dalle cellule B che si legano agli antigeni sulle cellule epidermiche displastiche.
Studio di follow-up supporta questi risultati.
Jim On et al hanno studiato l’ipotesi che il gel di ingenolo mebutato ha come obiettivo la morte cellulare nei cheratinociti proliferanti rispetto alla pelle sana, studiando il punteggio di reazione cutanea locale (LSR) dopo due cicli di trattamento. Lo studio ha incluso 20 partecipanti con cheratosi attiniche sul viso e sul cuoio capelluto che hanno applicato il gel allo 0,015% una volta al giorno per 3 giorni in due cicli sequenziali di 4 settimane. Lo studio ha rilevato che il punteggio LSR composito era significativamente più basso durante il secondo ciclo, suggerendo così che il gel di ingenolo mebutato fornisce una terapia mirata delle cheratosi attiniche rispetto al dosaggio cumulativo.
Nel gennaio 2020, come misura precauzionale, l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha sospeso l’autorizzazione alla commercializzazione di ingenol mebutato (Picato) e ha raccomandato ai pazienti di smettere di usare il farmaco. L’EMA ha notato un trial che ha confrontato l’imiquimod e l’ingenol mebutate e ha scoperto che il cancro della pelle era più comune nelle aree trattate con ingenol mebutate rispetto all’imiquimod. L’EMA nota che sono disponibili trattamenti alternativi. La US Food and Drug Administration sta indagando ma non ha fatto la raccomandazione di sospendere l’uso.
Gel diclofenac sodico al 3%
Il diclofenac sodico al 3% è un farmaco antinfiammatorio non steroideo approvato dalla FDA per il trattamento della cheratosi attinica. Il suo meccanismo d’azione contro le cheratosi attiniche è sconosciuto. È una terapia efficace se applicata due volte al giorno per 3 mesi. Un ciclo di terapia più breve è drammaticamente meno efficace. Il suo vantaggio principale è che produce poca o nessuna infiammazione e quindi è molto ben tollerato. È stato anche dimostrato che la terapia con Diclofenac dopo la criochirurgia produce una rimozione completa della lesione in un maggior numero di pazienti rispetto alla sola criochirurgia (64% vs 32%, rispettivamente).
Tirbanibulin topical
Tirbanibulin topical è un nuovo inibitore del microtubulo approvato dalla FDA nel dicembre 2020 per il trattamento della cheratosi attinica.
L’approvazione si è basata su due studi clinici di fase III (AK003 e AK004) che hanno valutato la sicurezza e l’efficacia di tirbanibulin topical in adulti (N=702) con cheratosi attinica del viso o del cuoio capelluto. Il gruppo trattato con tirbanibulin ha raggiunto una percentuale più alta di clearance completa della cheratosi attinica al giorno 57 (AK003 e AK004 ) e di clearance parziale rispetto al placebo in entrambi gli studi (AK003 e AK004 ).
Terapia fotodinamica
PDT utilizza un composto fotosensibilizzante che si accumula preferenzialmente nelle cellule della cheratosi attinica, dove può essere attivato dalla lunghezza d’onda appropriata della luce. L’acido delta-aminolevulinico è un componente della via biosintetica dell’eme che si accumula preferenzialmente nelle cellule displastiche. Una volta all’interno di queste cellule, viene convertito enzimaticamente in protoporfirina IX, un potente fotosensibilizzante. Con l’esposizione alla luce di una lunghezza d’onda appropriata, si generano radicali liberi dell’ossigeno e ne deriva la morte cellulare.
I pazienti provano dolore, di portata simile al dolore risultante dal 5-FU topico, nelle aree trattate. Le lesioni trattate possono diventare eritematose e crostose. Un trattamento con PDT sembra essere efficace quanto la terapia topica con 5-FU.
Una recente meta-analisi e una revisione sistematica hanno valutato l’efficacia della PDT rispetto alla crioterapia e hanno scoperto che la PDT ha il 14% di possibilità in più di eliminare completamente le lesioni a 3 mesi per le cheratosi attiniche sottili sul viso e sul cuoio capelluto rispetto alla crioterapia.
I pazienti immunodepressi possono anche beneficiare della PDT nella prevenzione dei tumori della pelle non melanoma.
Quando viene usata con sorgenti di luce che hanno un beneficio cosmetico di per sé, come il laser a colorante pulsato o dispositivi a luce pulsata intensa, si può vedere un beneficio cosmetico dall’uso della PDT topica oltre a quello dell’eradicazione della cheratosi attinica. Rispetto ad altre opzioni terapeutiche distruttive come la crioterapia, la PDT può offrire migliori risultati cosmetici e una maggiore preferenza del paziente.
Un parametro sconosciuto nell’uso della PDT topica è il tempo di incubazione ottimale dopo l’applicazione dell’acido aminolevulinico topico prima dell’esposizione alla luce. Un secondo parametro sconosciuto è la fonte di luce ottimale da utilizzare per questo trattamento. Gli studi in corso stanno affrontando questi problemi.
Un altro agente fotosensibilizzante approvato nell’uso della PDT è il metil-5-aminolaevulinato (MAL). Gli studi di confronto tra ALA e MAL non sono attualmente decisivi. Uno studio che ha esaminato l’efficacia clinica di ALA contro MAL-PDT nel trattamento della cheratosi attinica, della malattia di Bowen, del carcinoma nodulare a cellule basali e del carcinoma superficiale a cellule basali ha rilevato che non vi erano differenze statisticamente significative nei risultati del trattamento utilizzando uno di questi agenti. Tuttavia, uno studio randomizzato, multicentrico, in cieco, controllato con placebo, che ha confrontato l’efficacia di BF-200 ALA contro la crema MAL nel trattamento delle lesioni da cheratosi attinica ha dimostrato che la PDT con BF-200 ALA era superiore alla crema MAL per quanto riguarda la completa eliminazione delle lesioni da parte del paziente. Gli studi di follow-up a sei e 12 mesi hanno confermato l’efficacia della PDT con BF-200 ALA e il minor tasso di recidiva delle lesioni con il trattamento con BF-200 ALA rispetto al trattamento con MAL. Guardando oltre la rimozione delle lesioni, la MAL-PDT è risultata essere meno dolorosa rispetto alla ALA-PDT in uno studio monocentrico retrospettivo di 173 pazienti.