ゲーム終了時には、明らかに予告されていたドクター・オクタビウスのドック・オックへの変身が完結しています。 Mr.ネガティブとシニスター・シックスが投獄された後のクライマックスでは、ピーター・パーカーがドクター・オクトパスと戦うための新しいスーツを作り、ドクター・オクトパスを捕まえると同時に、オックがノーマン・オズボーン市長の信用を失墜させるために放った致命的なオスコープ病である「デビルズ・ブレス」の治療薬のサンプルを回収します。

オスコープの屋上や側面でのドック・オクとの大規模な戦いの後、スパイダーマンはついに彼の神経インターフェースを引き裂くことでかつての友人を倒します。 衰弱したオクタビウスは、運動機能を破壊する病気によって弱体化し、触手なしでは立ち上がることもできず、助けを求めて泣き叫ぶ彼をピーターは見捨てます。

この映画では、オクタビウスが刑務所に入るところまでが描かれていますが、この後、オクタビウスが戻ってくることはないでしょう。

しかし、それだけではありません。本当に重要なことは、メインクレジットが終わった後、ピーター・パーカーとマイルズ・モラレスが再び登場し、ピーターが新しいアパートに引っ越すところを見ることができます。 マイルズは以前、オスコープから逃げ出した突然変異したスパイダー42に噛まれたことがありましたが、今度はピーターがスパイダーマンであることを知らずに、自分が身につけた新たな能力についてピーターに問いただします。 コミックでは、ピーターが死ぬとマイルズがスパイダーマンを引き継ぐことになっているので、これは『スパイダーマン2』のピーターにとって全く良い兆候ではありません。 しかし、マイルズにはカモフラージュやスタンパンチなどの特別な力が備わっているので、続編にはぴったりです。

最後のとどめは、すべてのクレジットが流れた後、ノーマン・オズボーンが秘密の研究室にいるところで、ハリー・オズボーンがヨーロッパにいないのではなく、実際には謎の病気（おそらく母親を殺したのと同じ病気）の治療で昏睡状態にあることが明らかになります。 最も重要なことは、ノーマンが何をしようとしているのかは、まさにヴェノムスーツのシンビオートのようなもので、おなじみの黒い触手がハリーの体中に張り巡らされており、スパイダーマン2の主要な悪役となることを示しています。

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