この男性の扁桃腺にできた腫瘍は卵ほどの大きさで、首からはみ出し、喉の大部分を覆っていたため、ほとんど飲み込むことができませんでした。 やせ細って弱っていたので、誰も彼が生き延びることを期待していなかった。 意図的にバクテリアを注射して、皮膚を水ぶくれにし、体温を上昇させることは、残酷な拷問のように聞こえるかもしれない。 しかし、注射器を持った外科医ウィリアム・コーリーは、それが彼の救いとなることを願っていた。 実際、1891年5月の注射から数ヶ月後、患者の腫瘍は破壊され始め、10月には消滅しました1。
これは、免疫系を刺激することで（この場合は感染症を引き起こすことで）、がんが退縮する可能性があることを示す最初の証拠の一部でした。 その後、コーリーは自分の技術を改良し、多くの患者を治療したと主張しましたが、他の人々は彼の結果を再現することができず、1936年に彼が亡くなると、コーリーの毒素は次第に忘れられていきました。 しかし今日では、免疫システムを利用して癌と闘うという考えが、再び注目を集めている。 チェックポイントブロッカーやインヒビターと呼ばれる免疫系薬剤の臨床試験が相次いで成功し、ジミー・カーター元米国大統領がメラノーマから回復したこともあって、製薬会社のこの分野への投資は急増している。 免疫療法は、米国で最近始まった「Cancer MoonShot」イニシアチブの中心でもあります。このイニシアチブは、2020年までにワクチンベースの治療法を見つけることを目標としています。
変幻自在の敵
このような興奮は正当なものでしょうか？ 歴史的に見ても、がんは姿を変える敵であり、がんの特効薬として期待されていた分子療法も、多くの人が当初期待していたほどの成果は得られていません。 しかし、免疫ベースの治療法がより良い結果をもたらすと考えられる理由がいくつかあります。 1つ目の理由は、免疫学的記憶である。これは、免疫系の細胞が腫瘍との戦いにいったん関与すると、たとえ癌が消えても、その後再発しても、免疫系の細胞は戦い続けることができるというものである。 また、免疫システムは、敵の変化に適応する能力を持っています。例えば、エピトープ・スプレッディングと呼ばれる現象では、免疫細胞が多様化し、最初に攻撃した標的だけでなく、複数の標的を攻撃します。 “サウサンプトン大学の腫瘍内科教授であり、Cancer Research UKのチーフクリニシャンであるピーター・ジョンソン氏は、「つまり、腫瘍細胞が進化してサブクローンが出現しても、免疫反応がそれらを認識し続けることができる可能性があるということです」と述べています。 “
1980年代、マウスを使った実験で、放射線や化学物質を照射してがん細胞を変異させれば、特定の種類の腫瘍が発生しないように免疫できることが明らかになって以来、免疫システムの活用に対する現代の関心が高まっています2 。それ以前は、多くの科学者が、がん細胞は人間の細胞に似すぎていて免疫システムが認識できないと考えていました。 これまで多くの科学者は、がん細胞は自分の細胞に似すぎていて、免疫システムが認識できないと考えていましたが、がん細胞に対する最初の認識を、本格的な免疫攻撃に変えることが大きな課題の1つであるようです。
モノクローナル抗体の登場
大きな転機となったのは、目的のタンパク質に対して抗体を作り、大量に製造することができるモノクローナル抗体の開発でした。 最初に登場したモノクローナル抗体の一つがリツキシマブで、B細胞と呼ばれる免疫細胞の表面にあるCD20という分子に結合してB細胞を破壊します。 これは、B細胞という免疫細胞の表面にあるCD20という分子に結合してB細胞を破壊するもので、機能不全のB細胞が多くのリンパ腫や白血病の原因となっているため、B細胞を体外に排出する優れた方法なのです。 “リツキシマブがリンパ腫の治療薬として広く使われるようになってから、死亡率が低下しました」とジョンソンは言います。 その後、トラスツズマブ（ハーセプチン）やベバシズマブ（アバスチン）など、さまざまながんを治療するモノクローナル抗体が登場しました。 しかし、この分野で本当に大きな変化があり、現在最も注目されているのは、腫瘍細胞そのものではなく、免疫系の制御プロセスを標的とする抗体の使用でした。
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Taking the brakes off
免疫系はその破壊力のために、適切な状況下でのみその力を最大限に発揮できるよう、調節プロセスの全レパートリーを進化させてきました。 “キングス・カレッジ・ロンドンの免疫学臨床上級講師であるジョン・メイハー博士は、「車の運転で、片足をアクセルに、片足をブレーキにしているようなものです。
これらの相互作用の多くは、異なる免疫細胞の表面にあるタンパク質間の分子的な握手の形をしており、腫瘍自体にも存在します。 例えば、T細胞の表面にはPD-1と呼ばれるタンパク質があり、腫瘍細胞が大量に生産するPD-L1と呼ばれる別のタンパク質と相互作用します。 この相互作用が起こると、T細胞にブレーキがかかり、腫瘍を攻撃するのではなく、待機するようになります。
ジミー・カーター氏がメラノーマから回復した理由となったペムブロリズマブは、チェックポイントブロッカーと呼ばれています。
ジミー・カーター氏がメラノーマからの回復を果たしたペムブロリズマブは、チェックポイントブロッカーと呼ばれ、PD-1に結合してブロックすることで、T細胞のブレーキを効果的に解除し、効果的な抗がん作用を発揮できるようにします。
チェックポイントブロッカーにわずかに遅れをとって開発されたのが、特定の免疫反応のスイッチを入れるための抗体で、抗原提示細胞（APC）のCD40をターゲットにしたものがあります。 APCは、T細胞が反応すべき特定のタンパク質（抗原と呼ばれる）を示すことで、免疫反応を引き起こす役割を担っており、CD40に結合する抗体はAPCを活性化するようです。
しかし、このような抗体ベースの治療法は、万能ではありません。 例えば、チェックポイント阻害剤は、紫外線や発がん性物質によるダメージを受けた後に発生する皮膚がんや肺がんのように、変異負荷（DNAに多くの変化があること）の高いがんに最も効果があるようですが、それでも20～30％程度の人にしか効果がありません。 “チェックポイント阻害剤が大多数の患者さんに効かないというのは悲しい現実です。ですから、さらなるアプローチが必要なのです」とMaherは言います。
複合的な治療
そのようなアプローチの1つに、T細胞の根本的な再設計があります。 T細胞は、いったん動き出すと非常に効果的にがんを殺すことができますが、腫瘍はT細胞から身を隠すためのさまざまな方法を進化させてきました。 一方、抗体は、腫瘍の位置を特定することには非常に優れていますが、腫瘍を破壊することにはあまり適していません。 CAR（Chimeric Antigen Receptor）T細胞は、この2つのハイブリッドです。 研究者が患者の血液から抽出したT細胞に、通常のT細胞受容体に加えて、がんを攻撃する抗体を作るための遺伝子情報を与えたものである。 また、CAR T細胞の中には、標的に結合した際にT細胞の反応を増幅させるシグナル伝達要素が追加されているものもあります。
適切な分子標的を選択することは非常に重要です。
適切な分子標的を選択することは非常に重要です。 これまでの最大の成功例は、悪性のB細胞と健康なB細胞の両方に発現しているCD19という分子を認識するように設計されたCAR T細胞です。 進行した慢性リンパ芽球性白血病の患者3人にCAR T細胞を注射したパイロット研究では、CAR T細胞が実際に標的を探し出して破壊し、がん細胞が再発した場合に破壊できる可能性のある記憶細胞集団を作り出すことが実証されました3。しかし、CAR T細胞は健康なB細胞も破壊するという問題があります。 しかし、健康なB細胞も破壊してしまうという問題があります。患者に抗体補充療法を行うことで、B細胞の主な機能を再現することができるので、それほど問題ではありませんが、肝臓や脳など他の組織に影響を及ぼす腫瘍の場合は、そう簡単にはいきません。
ターゲットの制限
「CAR T細胞の聖杯は、腫瘍や白血病のかなりの割合で発現していて、健康な細胞の表面では検出できない標的分子を特定することです」とMaher氏は言います。 “しかし、これは非常に短いリストです」。 CAR T細胞を開発する研究者が直面するもう1つの潜在的なハードルは、がん細胞が変異して、T細胞の標的を発現しなくなる可能性です。 この問題に対処するため、Maher氏のグループは、さまざまながんに関与しているErbBファミリーと呼ばれるタンパク質のグループ全体を認識するT細胞を開発しています。 “ErbBファミリーには8つの異なる標的が集まっているので、腫瘍がそのうちの1つを取り除くことは困難です」とMaherは言います。 ErbBタンパク質は健康な細胞でも産生されますが、Maher氏はT細胞を血液ではなく腫瘍に直接注入することでこれを回避しています。 現在、彼のチームは、頭頸部がんの末期患者を対象とした安全性試験を行っています。 CAR T細胞が非常に巧妙に免疫システムを操作する手段であることは間違いありませんが、がん治療の主流になるかどうかは定かではありません。 “しかし、CAR T細胞ががん治療の主流になるかどうかは定かではありません。「急性リンパ芽球性白血病では驚異的な有効性が確認されており、大きな注目を集めています。 “しかし、これは非常に毒性の強い治療法です」。
予防策
個々の患者の免疫細胞を操作することは、非常に手間がかかるため、コストもかかります。 それよりも、がんの発生を未然に防ぐ方法の方がはるかに優れています。 例えば、免疫システムから腫瘍を守る間質と呼ばれる支持組織が成長する前の、腫瘍の初期段階であれば、腫瘍に対する免疫反応を起こしやすくなります。 “
このような予防的ながんワクチンはすでに存在します。 HPVワクチンは、世界的に子宮頸がんの主な原因となっているヒト乳頭腫ウイルスが作るタンパク質を標的としています。 エプスタインバーウイルスやB型肝炎ウイルスなど、他のウイルスも特定のがんと関連していますが、大半は遺伝子の変異によって発症するため、ワクチンの標的を見つけるのはやや困難です。 “バーミンガム大学のCancer Research UK Angiogenesis Groupの責任者であるRoy Bicknell教授は、「ウイルスがなければ、免疫システムが認識する異物もないというのが難しい点です」と述べています。
歴史を振り返ると、がんは姿を変える敵であり、分子療法は当初期待されていたよりも成功していません
1つのアプローチとしては、がん細胞の成長を促す変異したタンパク質、例えば膵臓がんの95%に関与しているKRASというタンパク質を見つけ出すことが考えられます。 しかし、このようなタンパク質は、細胞の表面ではなく、細胞質に存在することが多いのです。 免疫細胞はこのようなタンパク質に反応することができますが、その反応はタンパク質全体ではなく、小さな断片に対して行われます。 つまり、従来のワクチンのように抗体を産生するB細胞ではなく、T細胞を標的にするということです。 “T細胞は細胞内の小さなタンパク質の変化を見ることができますが、抗体はタンパク質全体を見ることしかできません」と、米国ボルチモアにあるジョンズ・ホプキンス大学のシドニー・キンメル総合がんセンターの副センター長であるエリザベス・ジャフィー教授は説明します。
エリザベス・ジャフィー教授は、ヒトの細胞内で増殖する細菌であるリステリア菌を利用して、変異したKRASなどのタンパク質を抗体提示細胞に送り込み、T細胞にタンパク質の断片を見せることで、がんの予防を行うワクチンを開発しています。 このような方法は、膵臓がんのように特定の変異との関連性が高いがんには有効かもしれません。 しかし、多くの癌では、突然変異が何であるかを推測することははるかに困難であり、万能の癌ワクチンを実現することはできないでしょう。
サポート体制の強化
しかし、それは可能かもしれません。 Roy Bicknell 氏は、いつか体内で発生するかもしれない突然変異を推測してそれに対するワクチンを作るのではなく、すべての固形腫瘍が成長するために必要なもの、つまり血液供給に焦点を当てています。 “腫瘍の血管は、健康な組織の血管とは構造的にも遺伝子的にも大きく異なることがわかっています」と彼は言う。 例えば、彼は固形腫瘍の血管で高発現する4つのタンパク質を特定しました。 同じタンパク質は、ヒトの胚が最初に血管系を形成するときにも生成されますが、健康な成人では生成されないようです。 “ビックネル氏は、「これは、潜在的に彼らを攻撃できることを意味します」と述べています。
Bicknell氏のチームは、CLEC14aと呼ばれるこれらのタンパク質の1つに対するCAR T細胞を開発しています。 また、幼い腫瘍が成長し始めたときに血管を破壊することで、腫瘍の成長を阻止する予防ワクチンの研究も行っています。
このワクチンやその他のがん予防ワクチンの本当の課題は、それが人間にも有効であることを証明することです。 ほとんどのがんは発症までに数十年かかります。今、被験者にワクチンを接種したとしても、そのワクチンが実際にがんを予防したかどうかを確認するには、非常に長い時間を待たなければなりません。
Moonshot challenge
免疫システムでがんを治療するという目標を「ムーンショット」と表現するのは控えめな表現です。 課題は多岐にわたり、もし成功したとしても、単一のアプローチではなく、免疫学的なアプローチを組み合わせた結果になると思われます。 適切な刺激があれば、私たちの体はがんを拒絶する能力を持っています。 正しい刺激を与えられれば、私たちの体はがんを拒絶する能力を持っているのです。私たちはただ、押すべきボタンの複雑な配列を学ばなければなりません。
この記事は、BSIのレポート「60 years of immunology: past, present and future（免疫学の60年：過去、現在、未来）」の一部として、Linda Geddesが執筆しました。 この記事はCreative Commons Attribution-NoDerivative Licence (CC BY-ND 4.0)でライセンスされています。 画像のライセンス所有者から追加の許可を得る必要がある場合があります。