トーマス・ジェファーソンは、メリウェザー・ルイスの死後、彼のことを振り返って、「彼の国にとって最も大切な市民の一人を失い、その勇気&と知性は今こそ発揮されるべきだった」と嘆いています。 ルイスは1809年10月11日、ミシシッピ川下流域からワシントンD.C.に向かう途中、ナッチェス川沿いの「グラインダーズ・イン」で自ら命を絶ちました。 また、ルイスはルイジアナ準州での連邦資金の管理について、議会から疑惑の目を向けられており、それがワシントンへの訪問のきっかけとなっていた。 しかし、ルイスは「ルイス・クラーク探検隊」を率いたことで国民的英雄となり、政治的な将来性を確信していた。 しかし、歴史家の中には、探検隊の日誌を書き上げることができなかったことも、彼の重荷になったと主張する人もいる。

メリウェザー・ルイスは、1774年8月18日、バージニア州アルベマール郡のシャーロッツビル近郊に生まれた。 10代の頃はラテン系の学校で教育を受け、20歳の時には新連邦政府による脱税者の強制的な取り締まりに志願兵として参加した。 1795年に正規軍に入隊したルイスは、1796年に後に遠征の共同指導者となるウィリアム・クラークの下で西部開拓に従事し、1799年に中尉に昇進した。

大統領のトーマス・ジェファーソンは、ルイスの父親を隣人として、また陸軍士官として知っており（父親は独立戦争で戦死）、若い士官が着実に昇進していく様子に関心を寄せていました。 1801年2月、ジェファーソンはルイスに、陸軍の指揮官になるのではなく、自分の個人秘書（エイド・ド・キャンプ）を務めてほしいと頼んだ。

ルイスは1801年3月に大尉に昇進し、大統領秘書官としての最初の任務は、計画されている軍の削減のために陸軍士官を評価することでした。 しかし、彼の人生を決定づけることになったのは、ジェファーソンが長年計画していた北米西部への遠征隊を率いるという別の任務だった。 1793年、ルイスは10代の頃、フランスの科学者アンドレ・ミショーがリーダーに選ばれた遠征隊に参加することを申し出た。

1803年、ジェファーソンはルイスを遠征の準備に向かわせ、ペンシルバニア州のランカスターやフィラデルフィア、バージニア州のハーパースフェリーの科学者や技術者のもとに送り込み、航海術や医学、軍備のアドバイスや訓練を受けさせた。

1804年5月から1806年9月までの28ヶ月間、33名の隊員は、ミズーリ川をボートとカヌーで遡り、ロッキー山脈を馬と徒歩で横断し、コロンビア川を丸太のカヌーで下り、太平洋に出て、最後にアメリカに戻ってきました。 この探検隊の特徴は、隊員を病気で1名しか失っていないこと、先住民との衝突が少なかったこと（2名のインディアンが死亡）、何百枚もの地図を作成したこと、100万語以上に及ぶ旅の公式日誌を残したことなどです。 遠征の目的は主に科学的なものであったが、ジェファーソンはルイスに、貿易の可能性、貴重な天然資源、西欧の領土を主張する他国との政治的関係などにも注意を払うよう指示した。

遠征中、ルイスは卓越したリーダーシップを発揮していましたが、太平洋から戻ってくると、先住民に対する態度が寛容でなくなり、インディアンとの対立が遠征にダメージを与えかねませんでした。

ルイジアナ準州知事に就任したルイスは、毛皮商人のインディアンの村への立ち入りを管理したり、アメリカ軍の作戦を監督したり、広大なミズーリ川流域の支配権を確保するための政策を実行したりしました。 しかし、彼の経営管理は、領主の秘書であるフレデリック・ベイツや、ワシントンDCの陸軍長官ウィリアム・ユーシスから批判を受けた。

ルイスは、世界で最も善良な意思を持っていますが、私は恐ろしく、地に足がついていません。…. 彼はこの12ヶ月間、国を離れることを話していましたが、今では誰もが、彼が数週間のうちに積極的に国を離れるだろうと考えています。

ルイスがナチェズ街道で自らの手で死んだことは、長い間、疑問視されてきました。ある人は、ルイスは何者かに殺害されたと主張し、おそらく強盗だったのではないかとも言われています。 なぜ彼が命を絶ったのか、その原因は梅毒による錯乱、長引くマラリアによる認知バランスの崩れ、双極性精神障害の影響など、様々な説があり、いまだに論争の的となっている。 メリウェザー・ルイスの墓と記念のオベリスクは、テネシー州ルイス郡のGrinder’s Standの近くのナチェズ・トレースにあります。