食道の筋層は、内側の円筋と外側の縦筋で構成されています。 食道筋は、内側の円筋層と外側の縦筋層から構成されています。人の血管造影検査と高周波超音波検査を同時に行うことで、食道のどの部位でも円筋と縦筋の収縮の開始、ピーク、持続時間が常に完全に一致していることがわかっています。

この2つの筋層の局所的な同時収縮は、食道壁を硬くし、密度の高い円筋線維を介して収縮を強化することで、ボーラスを推進するために食道内腔をよりよく閉塞することを動物実験は示唆しています。 さらに、縦方向の筋収縮により食道遠位部の壁が薄くなり、ボーラスの収容に有利になる。 食道の軸方向の伸展は、遠位食道の弛緩を誘導することができる。 これまでの研究では、縦方向の筋収縮が食道遠位部の機械的感受性の高い抑制性運動ニューロンを伸張・活性化し、一酸化窒素を介した抑制を引き起こすことがわかっている。 軸方向の伸張は下部食道括約筋（LES）を弛緩させるが、横方向の伸張は収縮させるので、伸張の方向は機械感受性モーターニューロンに影響を与えると考えられる。 ストレッチによる抑制性運動ニューロンの活性化は、短波長迷走神経抑制神経の嚥下誘発性放電とは別に、脱腸抑制のメカニズムとしても関与している可能性がある。 嚥下により上部食道括約筋が上昇すると、食道が縦方向に引き伸ばされ、抑制性運動ニューロンが刺激され、食道体とLESが弛緩するのである。

食道迷走神経の感覚支配

食道迷走神経の求心性神経終末は、粘膜、筋原体（筋内アレイ終末）、血管内層部終末（IGLE）に存在する。 これらの迷走神経求心性神経は、頸動脈孔の下にある結節神経節に細胞体を持つ。 粘膜求心性終末は、機械的刺激や化学的刺激など、さまざまな刺激に反応する。 これらの神経は腔内の膨張には反応しないが、ボーラス通過時に粘膜表面の軽いタッチを感知したり、せん断力の影響を受けたりする。 実際、我々のグループでは、ヒトの食道粘膜に表層CGRP陽性の求心性神経が存在することを証明している。 IMAは、LESを含む平滑筋層の間で迷走神経軸索が枝分かれした配列である。 IGLEは、腸管神経節を覆うように存在する特殊な層状構造で、筋原体に存在する。

食道求心性神経によって検出されたボーラスの特性に関する情報は、孤立核に伝達され、平滑食道筋へのDMN信号（迷走神経-迷走神経反射）に影響を与えると考えられる。 さらに、この情報は壁内神経筋反射を介して食道の蠕動運動に影響を与える。 実際、ボーラスの特性は食道蠕動運動の強さと速さに影響を与える。 粘度の高いボーラスを飲み込んだ場合は、粘度の低いボーラスを飲み込んだ場合に比べて、より強い蠕動収縮が遠位に向かってゆっくりと伝わっていくことになる。 さらに、温水は収縮の振幅を増加させ、収縮の持続時間を減少させるのに対し、冷水は収縮の振幅を減少させ、収縮の持続時間を増加させます。

最後に、循環器系、呼吸器系、消化器系、および大脳皮質から迷走神経孤孤核に入力があることから、食道蠕動は異なる器官からの変化や病状、さらには大脳皮質を介した心理的な変調と相互に関連していることが示唆されます。

LES

LESは自発的な緊張を示し、脱力的なLESの弛緩/開放はLES筋の半径方向の滲出と伸長に関連しています。 LESの圧力は、興奮性と抑制性の神経入力のバランスを動的に反映し、迷走神経放電の変化はLESの弛緩につながり、NOはこのプロセスに関与する主な神経伝達物質である。 最近では、嚥下により誘発される食道近位部の縦走筋の収縮がLESの弛緩に重要な刺激となることが示唆されている。 さらに、胸部横隔膜の緊張性活動の神経制御もLES圧に寄与している。

1. カハール間質細胞

平滑筋食道の間質細胞には、線維芽細胞、マスト細胞、マクロファージ、カハール間質細胞(ICC)などがあります。 ICCは消化管、特に胃、小腸、大腸のペースメーカー細胞として働いていると考えられている。 食道では、平滑筋とLESにICCが見つかっている（筋肉内ICC；ICC-IM）。 副交感神経は平滑筋だけでなくICCをも支配しており、ICC-IMは円筋内で神経終末（IMA）と食道平滑筋細胞のネットワークを形成している。 したがって、ICC-IMは、神経終末から平滑筋への神経伝達物質の放出に影響を与えることで、食道の運動やLESの弛緩に関連していると考えられる。 さらに、ICC-IMとIMAのネットワークは、伸張受容体としての役割を果たしているのかもしれない。 ICC-IMが食道体の運動やLESの弛緩をどのように制御しているかはまだ不明であるが、アカラシア患者ではLESにおいてICCと神経性一酸化窒素合成酵素陽性細胞の両方が減少していることがわかっている。

1. 神経伝達物質

運動イベントがほぼ自律的に行われる他の消化管とは異なり、食道の神経筋制御メカニズムには、CNSと腸神経系の随意的および自律的な構成要素の協調が関与しています。

食道平滑筋のin vitro細胞内記録では、適切な刺激によって細胞膜の過分極が起こり、続いて脱分極が起こります。 また、食道平滑筋の細胞内記録では、適切な刺激により細胞膜の過分極と脱分極が起こり、最初の静止膜電位の低下により、収縮力の抑制または筋弛緩が起こり、その後、筋収縮が起こることがわかっている。 In vivoの研究では、嚥下により食道壁に沿って直ちに過分極が起こり、筋弛緩が生じることが示されている。 嚥下から収縮までの待ち時間（過分極の期間）は、抑制神経からの一酸化窒素（NO）の放出によって制御される。 しかし、脱分極の起点ははっきりしていない。 コリン作動性神経細胞から興奮性神経伝達物質であるアセチルコリンが放出されると、筋肉は直接脱分極するが、ニトロ作動性神経細胞は過分極からの受動的なはね返りによっても収縮を起こすと考えられている。 また、エイコサノイドも食道縦隔膜の神経誘発性脱分極を開始することが示されている。

コリン作動性神経とニトロ作動性神経のバランスは食道に沿って変化する。

コリン作動性神経とニトロ作動性神経のバランスは食道に沿って変化する。 同様に、一酸化窒素合成酵素を阻害すると、食道遠位部の平滑筋では、近位部の平滑筋よりも収縮の潜伏時間と振幅が抑制され、蠕動運動の速度が増加する。 このことは、食道近位部ではコリン作動性神経が強く、食道遠位部ではニトロ作動性神経が強いことを示している。 抑制性と興奮性の神経活動のバランスが崩れると、食道の痙攣性運動障害が発生することが多い。 しかし、アセチルコリンエステラーゼ陽性ニューロンの密度は食道に沿って変化せず、ニトラージックニューロンの濃度にも解剖学的な違いはないとされている。 下行性過分極の経路にはシナプスが存在せず、単一の下行性ニューロンを介していることが研究で明らかになっている。 食道平滑筋の反応が地域によって異なるのは、放出された神経伝達物質の結果であると考えられる。

食道の平滑筋における他の神経伝達物質の役割については、それぞれの機能に関するいくつかのデータがあるものの、まだはっきりしていません。 タチキニンは、in vitroで電気刺激によって生じる円形平滑筋の興奮反応に寄与することがわかっている。 エンケファリンもまた、様々な神経伝達物質の抑制または興奮を介して、蠕動運動を調節する機能を持っていることが分かっている。 カテコールアミンやカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）は、食道の収縮を抑制する役割を果たしていると考えられている。 食道の感覚ニューロンに発現しているいくつかのイオンチャネルは、消化管の運動を調節することが示されている。 TRPV1アゴニストであるカプサイシンは、一次求心性ニューロンの膜のCa2+に対する透過性を増加させるため、二次蠕動運動と膨張感度が向上します。 5-HT4アゴニストであるモサプリドを投与すると、腸神経叢の節後神経終末からアセチルコリンなどの神経伝達物質が放出され、正常な蠕動反射が活性化される。 逆に、精製した神経毒複合体であるボツリヌス毒素（ボトックス）を注射してコリン作動性神経細胞からのアセチルコリン放出を阻害すると、神経筋の伝導が阻害される。 この化学的脱神経作用は食道平滑筋を弛緩させるため、アカラシアや痙性食道運動障害において、効果的でリスクの低い短期的な症状緩和として活用されている。 オピオイドは、神経活動を抑制することで蠕動運動を阻害する。 この効果は、アセチルコリンおよび非アドレナリン性の非コリン性神経伝達物質の放出を抑制することによって媒介されると考えられています。

Failure of Esophageal Neuronal Control in Esophageal Disease

1. アカラシア

アカラシアは、脱脂性食道胃接合部（EGJ）の弛緩障害と蠕動運動の欠如によって定義されます。 1型アカラシアでは食道内の加圧はごくわずかであり、2型アカラシアでは内腔を塞がない収縮により均一な加圧が得られ、3型アカラシアでは痙攣性収縮（遠位潜時の短縮を特徴とする）が起こる。 EGJ流出障害（食道体部の蠕動運動が維持されたまま下部食道括約筋の安静時圧力が上昇することを特徴とする）はアカラシアの前駆症状であると考えられる。

アカラシアは、不明確な抗原に対する細胞介在性および抗体介在性の免疫反応が腸管神経叢症を引き起こす自己免疫プロセスに起因すると考えられている。 正常な状態では、迷走神経が食道の収縮を促す後神経を活性化しますが、アカラシアではまさにこの後神経が障害されていると考えられます。

高分解能測定法（HRM）に基づく食道運動障害の分類（シカゴ分類）が発表される前は、アカラシアの基本的な病態生理概念は、LESと食道体の両方の抑制性腸筋ニューロンが主に影響を受けるというものでした。 しかし、現在では、2型アカラシアが1型アカラシアに進行することが知られている。おそらく、腸神経叢への細胞毒性攻撃により、神経細胞のアポトーシス（2型）、アガングリオン症、線維化、そして最終的に免疫標的が使い果たされたときには炎症が起こらない（1型）ことが考えられる。

上述したように正常な蠕動運動では、縦筋と円筋は同時に収縮し、TLESR時にのみ縦筋が円筋と独立して収縮することになる。 アカラシアでは、縦筋と円筋の協調が乱れている。 具体的には、1型では縦筋の収縮はほとんどないが、2型では縦筋が強く収縮することになる。 後者はHRMトレーシングにおいて食道短縮と汎食道圧迫をもたらし、2型アカラシアの食道空洞化の主なメカニズムであると考えられる（3つの主要なアカラシアサブタイプの中で最も治療に反応する可能性が高い理由でもある）。 3型アカラシアでは、円筋と縦筋の収縮の協調性が欠如している。 内腔断面積は1型で最大、3型で最小であり、これは食道壁が1型で最も薄く、3型アカラシアで最も厚いという知見と一致する。 最後に、アカラシア患者に報告されている胸痛や胸焼けの原因は、長期にわたる縦方向の筋収縮が食道壁の血液灌流に影響を与えているためであると考えられているが、一方で嚥下障害はボーラスフローパターンの違いに関係していると考えられる。

1. EGJ Outflow Obstruction

Chicago Classification v3.0 (CC v3.0)では、無傷または弱い蠕動運動を伴うLES弛緩障害（中央統合弛緩圧が高い）に基づいてEGJ Outflow Obstruction (EGJOO)の診断を定義している。 また、EGJOOの複数の異なる病因、すなわち、初期または不完全に発現したアカラシア、浸潤性疾患または癌、食道遠位部の血管性閉塞、摺動性食道裂孔または傍食道ヘルニアを強調している。 特発性EGJOOの臨床症状は、LESの弛緩障害とそれに伴うボーラスクリアランスの異常が原因であると考えられている。 薬理学的用量のオピオイドを静脈内に投与すると、LESの弛緩が低下し、蠕動波の振幅が増大することが示されているため、EGJOOの症例ではオピオイドの使用を検討する必要がある。

1. 収縮性欠如

収縮性欠如の診断は、HRMでEGJの弛緩が正常で、蠕動運動が100%起こらないことに基づいて行われる。 IRPがボーダーライン上にある無収縮症の場合には、1型アカラシアの可能性も考慮する必要がある。 結合組織疾患、特に強皮症の場合を除き、収縮力欠如の病因は不明である。 強皮症では、神経槽の異常を介した神経障害が食道疾患の最初の段階であり、次に虚血、筋層の局所的な変性と萎縮を介したミオパシー、そして最後に食道線維症が起こる。 強皮症患者で最もよく見られる異常は、MRS(Multiple Rapid Swallow)試験後の増強と収縮の欠如によって示される蠕動予備能の喪失である。 食道内圧検査におけるMRSは、一般的に(a)頻繁な複数回の嚥下による食道体への抑制効果、および(b)Chicago分類評価時に行った10回の湿潤嚥下の平均値よりも活発な蠕動波の発生を評価するために用いられる(MRS DCI/Mean DCI > 1)。 後者の反応は、平滑筋の蠕動予備能が十分にあることを示すと考えられるが、同時に、放出性および求心性の神経経路が活性化していることを示している。

1. Distal Esophageal Spasm

CC v3.DLが正常な患者のサブグループは、収縮前面速度で定義される急速な収縮に基づいてDESを持つかもしれないという議論がありますが、この後者のマノメトリックパラメータはChicago分類の最新の反復では重視されなくなりました。

DES患者では、MRSにおいて食道体部の脱腸抑制が損なわれているという証拠がある傾向がある。

抑制性神経節ニューロンの割合が遠位に向かって増加する神経勾配があり、食道の近位から遠位端まで脱腸抑制が徐々に延長される。 実験的にNOを枯渇させると、健常者でも同時に収縮が起こり、NOドナーを投与するとDLが増加する。 DESで認められる食道平滑筋の厚さの増加は、この疾患の病因における一次的な事象であるか、抑制性神経の欠如による二次的な結果であると考えられる。 DESの治療のためにPOEMで採取した生検では、粘膜層の萎縮と線維化、ICCの減少が見られた。

1. 高収縮性（ジャックハンマー）食道

高収縮性食道またはジャックハンマー食道の定義は、少なくとも20%の高振幅収縮が存在し、遠位収縮性積分（DCI）が≧8000mmHg s cmであることである；CC v3.0によると、この高収縮性は主にLESに関与するか、または局在する可能性がある。 過剰収縮性食道の病態生理は、過剰なコリン作動性駆動と、円筋と縦筋の収縮の時間的非同期性に関連していると考えられている。 過剰収縮はEGJの流出障害や筋肉の厚さの増加にも関連している。 食道の高収縮性を示す患者の中には、MRS検査で脱腸抑制の異常を示す者もいれば、rapid drink challenge (RDC)による挑発的な検査でLESの弛緩が不完全であることを示す者もいる。

1. Ineffective Esophageal Motility and Hypomotility

Ineffective esophageal motility (IEM) は、CC v3.0ではマイナーな運動障害で、健康で無症候性の人にも見られることがあります(17%)。 HRMに基づいて、IEMは湿潤嚥下の50％以上で蠕動運動がない（DCI：遠位収縮積分 < 100 mmHg s cm）、または蠕動運動ができない（DCI 100-450 mmHg s cm）と定義されている。 IEMの病態生理は多因子性であり、蠕動運動、ボーラスの通過、クリアランスに影響を及ぼすあらゆる因子が関与していると考えられる。 生理学的には、IEMは(a)蠕動運動を開始するための機械的感受性経路を起動させる食道筋の最初の伸張、(b)内在性食道収縮力、または(c)収縮が克服すべき「後負荷」抵抗のいずれかの欠陥の最終結果である。

蠕動運動の不全は、逆流負荷の明確な予測値を持ち、ボーラスクリアランスの障害や症状のある嚥下障害と関連していますが、IEMと症状との相関は完全ではなく、症状がIEMに特異的ではないことを示しています。 IEMは胃食道逆流症（Gastroesophageal Reflux Disease: GERD）では一般的であり、その有病率は食道炎の重症度とともに増加する（軽度の食道炎では25％、重度の食道炎ではほぼ50％）。 現在、MRS時に食道体部の収縮が増強されないことが、逆流防止手術後に嚥下障害を起こす危険性のある、蠕動予備能の低い患者を特定するために用いられている。

1. 好酸球性食道炎

好酸球性食道炎(EoE)では、一次蠕動運動中の縦筋と円筋の収縮に解離があり、超音波とマノメトリックの同時測定で証明されています。 好酸球の筋層への浸潤、または組織のリモデリングと線維化の発生のいずれかが、観察された食道運動不全の原因であるという仮説が立てられている。 EoEの場合、HRMで観察される最も一般的な異常は、汎食道圧迫である。 特に小児のEoE患者では、長時間の食道内圧測定により、空腹時や食事時には食道運動不全に加えて、孤立した高振幅の収縮が増加することがわかっている。