1972年、Sir James Blackは、「共感覚的拮抗作用」の理論と、世界初のβ受容体遮断薬プロプラノロールとH2受容体遮断薬シメチジンの発明により、ノーベル賞を受賞した(1)。 心血管疾患の治療に対する当時の斬新なアプローチとして、ブラックは、酸素消費量を減らすことで心臓への負担を軽減する薬剤の開発に注力した。 1964年に発売されたインデラルは、高血圧、狭心症、心筋梗塞、頻脈性不整脈などの心血管疾患の治療に革命をもたらした。 しかし、このように循環器領域が大きく発展していく中で、β遮断薬は左心室機能が低下している患者には禁忌とされ、また、喘息患者に急性気管支痙攣を起こすことで呼吸器内科医から悪評を買っていた。 しかし，10年前，Packerらは，β遮断薬カルベジロールの低用量投与が慢性心不全患者の死亡率を改善することを示し，慢性的なβ受容体刺激がうっ血性心不全の進行を（助けるのではなく）促進する部分があり，低用量β遮断療法がこの進行を遅らせることができるという認識を医学界にもたらした(2)。

本誌256〜262ページに掲載されたNguyenらの研究では、2種類の異なるβ遮断薬を用いた全身的なβ遮断が、マウスの卵白喘息モデルにおける炎症反応を調節できるかどうかを調べています(3)。 以前の研究では、β遮断薬の気道過敏性に対する急性作用とは対照的に、慢性的な喘息モデルでは、β遮断薬の慢性投与によりメタコリン反応性が有意に改善することが示された（4）。 今回の研究では、これらの知見をさらに発展させ、慢性的にオバルブミンを投与したマウスにおいて、気道過敏性に対する効果に加えて、慢性的なβ遮断薬が好酸球性の炎症、サイトカインの分泌、ムチン量を減少させることを明らかにした。 これらの研究では，2種類のβ遮断薬が使用された。1つは非選択的なナドロール（Nadolol）を経口投与し，もう1つはβ2受容体に選択的なICI 118,551を皮下ポンプで投与した。 両剤とも炎症細胞やムチン産生に対して同様の作用を示したことから、この作用は主にβ2受容体の拮抗を介していることが示唆された。 重要なのは、この抗炎症作用のメカニズムが感作時とチャレンジ時のどちらに生じているかを解明するために、これらの研究では3種類の感作/チャレンジプロトコルを使用し、β遮断薬の調節作用はアレルギー性炎症反応の抗原チャレンジ段階に生じており、感作段階には生じていないことを示したことである。 また、別の研究室では、マウスの系統とオバルブミン感作・チャレンジプロトコルを若干変えて、この知見を確認しており、この知見の再現性を裏付けている。 これらの研究にはいくつかの限界がある。 ナドロールは気管支肺胞洗浄液中のサイトカインレベルを低下させたが、ICI 118,551がサイトカインの産生に及ぼす影響に関するデータは報告されていない。 この情報は、本試験の結果に対するβ1受容体とβ2受容体の相対的な寄与を理解する上で有用であろう。 さらに、これらの研究では、β遮断の抗炎症作用のメカニズムについては不十分であった。 例えば、肺での炎症の変調は、肺への流入障害、肺内での炎症細胞の増殖、あるいは細胞のターンオーバー（アポトーシス）の増加によるものなのか？ これらの効果を解明することは、選択的な「肺保護」効果を持つβ拮抗薬を開発するために、より細かな忠実度を得るために有用であると考えられる。

しかし、これらの結果は興味深いものであり、心不全の研究から喘息に対するβ遮断薬の有益な効果を類推することを示唆していますが、注意して進めなければなりません。 今回の研究結果と慢性心不全患者を対象とした研究からの外挿は、慎重に検討する必要がある。 実際、これらの研究者は最近、軽度の喘息を持つ10人の被験者を対象とした用量漸増試験でナドロールの効果を検討した(5)。 この小規模な試験では、喘息患者がナドロールを安全に使用でき、メタコリン反応性の用量が有意に増加したことが示されたが、試験終了時にはナドロールは用量に関係なくFEV1の有意な低下を引き起こし、治療を受けた10人の患者のうち4人はレスキュー薬の使用量が増加したり、肺機能が低下したという。 さらに、慢性閉塞性肺疾患（COPD）および喘息患者を対象に行われた最近の2つの研究では、選択的および非選択的な薬剤を問わず、β遮断薬は “現実世界 “で使用すると副作用があることが示唆された。 Brooks氏らは、喘息およびCOPDの成人患者11,592人を対象に、大規模な電子カルテのレトロスペクティブデータベースレビューを行い、COPDを伴うか否かにかかわらず、選択的または非選択的なβ遮断薬を服用している喘息患者は、入院および救急外来受診のリスクが高まることを明らかにした（ただし、入院の理由は定義されていない）(6)。 van der Woude氏らは、COPDで気道過敏症の患者35名を対象に、プロプラノロール、メトプロロール、セリプロロール、またはプラセボを4日間投与する二重盲検、プラセボ対照、無作為化クロスオーバー試験を実施しました。 プロプラノロールとメトプロロールはいずれも気道過敏性を悪化させ、プロプラノロールは肺機能に悪影響を及ぼしたが、心臓選択性β遮断薬のセリプロロールは肺の測定値に影響を及ぼさなかった(7)。 これらの研究は、喘息患者にβ遮断薬を使用するには、薬剤の選択、閉塞性肺疾患の表現型（喘息、COPD、またはその両方）、投与量、治療のタイミングなどの変数のバランスを取る必要があることを示している。

短時間作用型および長時間作用型のベータアゴニストによる慢性的なベータ受容体の刺激が喘息の転帰不良の原因になっているという、長い間議論されてきた歴史を解決するために、ベータ遮断薬による治療を行うという概念には、ある程度の信憑性があると考えられます。 非選択性β遮断薬の全身投与が、短時間作用型および／または長時間作用型β遮断薬を服用している患者に何らかの影響を与えるかどうかはまだ不明である。 しかし、多数のデータを考慮すると、喘息に対するβ遮断薬の「パラダイムシフト」に関して最終的に決定するのは、リスク／ベネフィット比の小数点以下の部分であることは明らかであると思われる。 ヒトの喘息という不均一な環境下では、ベネフィットは小さく、検出が困難で、標準的な臨床結果に大きな影響を与えない可能性が高い。 今回の安全性・有効性試験では、軽度の喘息患者においてナドロールが比較的安全であることが示されたが、β遮断薬のニッチは中等度から重度の患者である可能性が高く、急性気管支痙攣の悪影響を受けやすい患者のサブセットであると考えられる。 言うまでもなく、これらの知見が示唆する急性の有害な効果と慢性の有益な効果に、コンプライアンス違反が影響する可能性がある。 とはいえ、多くの喘息患者が心血管疾患の治療のためのβ遮断薬治療に耐えていることはよく知られているので、Nguyen氏の知見は、低用量の慢性β遮断薬治療が、一部の喘息患者の炎症と粘液を抑えるために有用であることを示唆している。