Braz J Med Biol Res, April 1997, Volume 30(4) 465-469
Atrial natriuretic peptide and feeding activity patterns in rats
M.H.A. Oliveira1, J. Antunes-Rodrigues3, J. Gutkowska2, A.M.O. Leal4, L.L.K. Elias4 and A.C. Moreira4
1Departamento de Medicina, Universidade Federal de Sergipe, 49060-100 Aracaju, SE, Brasil
2Centre de Recherche Hôtel-Dieu de Montreal, Pavilion Marie-de-la-Ferre, Montréal, Québec, H2W 1T8, Canada
Departamentos de 3Fisiologia and 4Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, 14048-900 Ribeirão Preto, SP, Brasil
アブストラクト テキスト 謝辞 対応表と脚注
要旨 
この総説では、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）について、心房性ナトリウム利尿因子（ANF）としての発見から心房性ナトリウム利尿ホルモン（ANH）としての役割までの歴史的データを紹介している。 ホルモンとしてのANPは、視床下部-下垂体-副腎軸（HPA-A）と相互作用し、ラットの摂食活動パターンに関係している。 摂食制限は、この関係を調べるための興味深いモデルであることがわかった。 ANPの役割は、異なるペプチドや経路が関与する末梢および中枢の相互作用の文脈の中で理解されなければならない。
Key words: 心房性ナトリウム利尿ペプチド、コルチコステロン、ACTH、摂食制限
A factor, at the beginning
心房からナトリウム利尿因子が発見されたことをきっかけに（1,2）から、複雑なナトリウム利尿ホルモン系の特徴がさらに明らかになりました。このホルモン系には、心臓の筋細胞内で合成され、顆粒に貯蔵されて循環系に放出される126アミノ酸のプロホルモンが含まれています。 このホルモン系には、プロホルモンである心房性ナトリウム利尿因子（ANF）1〜30、長時間作用型ナトリウム刺激剤であるプロANF31〜67、血管拡張剤であるプロANF79〜98、カリウレティック刺激剤であるプロANF99〜126などの複数のペプチドが含まれている。 これらのペプチドはいずれも、ヒトや動物において血圧降下作用、利尿作用、ナトリウム利尿作用、カリウレチック作用を有する。 血管内に放出されると、これらのペプチドは、このプロホルモンの28アミノ酸のC末端（すなわち、ANF）と、プロ心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）31-67およびプロANF1-30にタンパク質分解的に切断される98アミノ酸のN末端として循環する。 このペプチドは、グアニル酸シクラーゼという酵素の微粒子化を促進し、細胞内のメッセンジャーであるcGMPを増加させる。 現在までに調査されたすべての哺乳類で、単一のANF遺伝子が確認されている。 この遺伝子は、ヒトでは第1染色体のp36に位置し、マウスでは第4染色体に存在するシンテニーグループの1つである。 この遺伝子は、3つのエクソンと2つのイントロンから構成されている。 最近では、脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）とC型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）、および少なくとも3つのサブタイプの受容体が同定された（5）。
心房だけではない
ANPはさまざまな組織で同定されており、ナトリウム利尿や血管拡張以外にもいくつかの重要な生理機能を持っている可能性があります。 脳内ではアミノ末端切断型として存在しています。 ANPの分泌には、末梢性ANP（心臓、血漿）と中枢性ANP（室傍、脳室周囲、弧状核、内側前核など）の2つのシステムがある(6)。 血液脳関門があるにもかかわらず、これらのシステムは、脳室周囲の器官である終末期血管器官と角膜下器官を介して連絡している(7-9)。 これらは、神経細胞のシナプス(9-14)や、バソプレッシン(15)、エンドセリン(11)、オキシトシン(16)などのペプチドが視床下部から排出されることでつながっている。 したがって、ANPは、ラットのレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の活性を低下させたり、塩分や水分の摂取を抑制したりするなど、さまざまな機能の制御に関与していると考えられる(17,18)。 それにもかかわらず、室傍核（PVN）に由来するANPは、正中板のANP含量の87〜92％を占め、下垂体前葉の機能調節に関与している（19）。
利尿作用があるといっても、どこで？
ANPは、利尿とナトリウム利尿をもたらすという薬理学的特性に基づいて発見されましたが、末梢では血管拡張作用の方がより重要であると思われます。 ANP濃度が通常の2〜10倍のトランスジェニックマウスは、基本的に正常な体液と電解質のホメオスタシスを示し、この事実は、水とナトリウムの代謝における末梢のANPの基本的な役割を否定するものである。 しかし、ANP濃度の高いマウスでは有意な血圧低下が認められたことから、このペプチドの薬理学的腎作用は血行動態作用よりも重要ではないと考えられた(4)。 一方、ラットやヒトでは、高濃度のANPは、下垂体門脈系の自然濃度より低くても血圧を低下させ、in vitroではACTH分泌を抑制することができる(25)。 それにもかかわらず、適切な条件下では、ナトリウム利尿ペプチド系とレニン・アンジオテンシン系の拮抗作用により、ナトリウム利尿を促進することができる。 例えば、ANPがストレスによって誘発されるバソプレッシン放出を阻害すると、腎水損失が増加し、ANPによって誘発されるACTH放出の減少がアルドステロン分泌の減少につながり、それによってストレスによって誘発されるナトリウム貯留が減少する可能性があり（26）、これはANPの中枢性ナトリウム利尿作用を示すメカニズムである。 ANPとHPA-A
80年代初頭から、私たちのグループでは、2つの研究ラインを徹底的に追求してきました。 まず、脳内ANPgicニューロン系とそのレニン・アンジオテンシン系の拮抗作用、体積膨張によるANP放出を含むANP放出への影響(9-14,17-18)、LH、プロラクチン、GH、TSH、ACTH分泌に対する脳内ANP系のその他のホルモン作用(20,24)について調べました。 これと並行して，我々は，食物へのアクセスを継続的または制限したラットにおける視床下部-下垂体-副腎軸（HPA-A）の概日リズムを調査した（27）。 ラットの血漿中のコルチコステロンとACTHは、摂食量が優位になる直前に概日的なピークを示すことがよく知られている（28）。 我々は、9:00から11:00まで連続して（ピークは20:00）、または8:00にピークを持つように制限された食餌を与えられたラットにおいて、ANPとコルチコステロンの変動が概日的かつ並行していることを初めて示した（29）。 この2つの研究により、神経細胞とペプチドの相互作用が関与する脳と末梢のANPの関係について理解が深まった。 中枢のノルアドレナリン経路の活性化は、ラットの容積拡大によるANP放出およびコルチコステロンとANPの概日変化に関与している。 PVNには高濃度のノルアドレナリンとα2アドレナリン受容体の数が増加しており(30)、暗期の開始時に心拍数や血圧の上昇と同時に食物摂取量や活動量が大きく増加する(31)。 また、摂食制限ラットでは、摂食時間前に中枢性ノルアドレナリン経路が活性化されます。 食物制限は、海馬のノルエピネフリンとセロトニンの含有量、皮質のセロトニンの含有量の変化(32)、摂食行動に関与するコルチコトロピン放出ホルモン(CRH)関連の神経伝達物質の変化(33)を伴い、活動-休息および睡眠-覚醒パターンの乱れを誘発する。 摂食パターンは、食欲減退因子（CRH、コレシストキニン（CCK）、ニューロテンシン）と食欲増進因子（ニューロペプチドY（NPY）、膵臓ポリペプチド、ガラニン）のバランスが複雑に絡み合い、複雑な回路を構成しています。 CRHとNPYについては補足説明が必要である。 食物制限により、弧状核ではNPYのmRNAレベルが上昇し、PVNではCRHのmRNAレベルが低下するが、これは食物摂取量を回復させるための生理的な反応である(34)。 Dallmanら(35)は、インスリンやグルココルチコイドの不足により、絶食により活性が上昇し、摂食により活性が低下するNPY作動系が、絶食によるHPA-Aの日周リズムの上書きを媒介している可能性を示唆した。 我々は、食事制限によるコルチコステロン濃度の上昇が、ANPの作用によってCRH mRNAの減少に寄与しているのではないかと考えている。 さらに、グルココルチコイドは、ANPの分泌や遺伝子の活性を刺激することができる(36-41)。
日中のANP変動と摂食制限
ラットは食べたら飲み、飲んだら食べるので、水や食べ物を制限すると、両方の消費を効果的に制限することができます（35）。 コルチコステロン、ACTH、ANPの日内変動には、摂食制限が最も重要な「ツァイトゲザー」であるという仮説を検証し、摂水制限の役割を明らかにするため、摂水制限ラット（摂水時間は9:00〜11:00）でこれらのリズムを調べました。 水分制限ラットでは、コルチコステロンのピークが8時と20時の2回、ACTHのピークが8時に見られ、ANPの日内変動は見られませんでした。 このことから、活動とHPAのリズムには、水分摂取量よりも食物摂取量の方が重要なシンクロナイザーであると結論づけた。 水の供給があると自発的な摂食のバーストが起こるので、コルチコステロンとACTHの分泌に対する水制限の影響は摂食量の変化によって媒介されると考えられる。 水を与えられたラットは、餌を与えられたラットに比べて明期の活動量が少ない。 実際、0.9%または1.5%のNaClを独占的に摂取させた摂食制限ラットは、より多動で、より激しく飲み物を求める行動を示し、その結果、この期間にANPが多く分泌されるため、ANPの日中の概日変化が消失する。 副腎摘出ラットでは、ANPの日内変動が見られなかった。 これは、BhakthavatsalamとLeibowitz(42)やJhanwar-Uniyalら(30)が示したように、PVNのα-2アドレナリン受容体の減少により、明期に比べて暗期に自発的な食物摂取量や活動量が減少することに起因すると考えられる。 ANPの遺伝子転写に対するグルココルチコイドの刺激作用が夕方のANPピークに寄与し、最終的に副腎摘出術（ADX）によって抑制されるかどうかは分かっていない。 我々は、ADXラットにデキサメタゾン（50μg/kg体重）を腹腔内投与すると、ACTHが激減し、90分以内にANPが顕著に上昇することを示した。 この結果は、ADXラットのACTH分泌過多の抑制には、同時に門脈ANP量の増加が介在している可能性を示唆している。 このフィードバック機構は、ADXによって消失しコルチコステロンによって回復する、暗闇の開始時に起こる高い食物摂取量を媒介するのと同じタイプII受容体を使用していることが興味深い(43)。
ANPは摂食関連ペプチドか？
インスリンとコルチコステロイドの相互作用は、よく知られているNPYergicな摂食・断食システムを調節する末梢ホルモンのフィードバックループとして機能しますが、CNSのインスリンレベルを上昇させようとして血漿インスリンレベルを上昇させた場合（その結果、摂食量が減少することを期待して）、その結果生じる低血糖症が摂食量の緊急増加を引き起こすでしょう（44）。 同様に、HPA-Aを抑制するために必要な高レベルまで血漿ANPレベルを上昇させた場合、結果として生じる低血圧が刺激的な効果をもたらす可能性がある。 したがって、中枢のANP部位（PVN、弧状核、遠角外側視床下部、AV3V、遠角下器官、視床下部核）は、摂食、HPA-A、身体活動、心血管状態を結合する複雑なシステムの統合部位として機能する可能性がある。 コルチコステロイドとインスリンは末梢信号として作用し、セルレウス座、孤束核、背内側核は中間局として作用すると考えられる。 また、ノルアドレナリンやセロトニン経路の活性化が関与している可能性がありますが、その他の相互作用やペプチドの性質については今後の研究に期待が持てます。
1. De Bold AJ, Borenstein HB, Yerss AT & Sonnenberg H (1981). ラットにおける心房心筋抽出物の静脈内注射に対する迅速かつ強力なナトリウム利尿反応。 Life Sciences, 28: 89-94.
2. De Bold AJ (1985). 心房性ナトリウム利尿因子。 心臓から分泌されるホルモンである。 Science, 230: 767-770.
3. Vesely DL, Douglass MA, Dietz JR, Giordano AT, McCormick MT, Rodrigues-Paz G & Schocken DD (1994). 心房性ナトリウム利尿ペプチドのネガティブフィードバック。 臨床内分泌代謝学会誌, 78: 1128-1134.
4.Rosenzweig A & Seidman CE (1991). 心房性ナトリウム利尿因子と関連ペプチドホルモン. Annual Review of Biochemistry, 60: 229-255.
5. 井村秀樹・中尾和哉 & 伊藤秀樹 (1992). 脳内ナトリウム利尿ペプチドシステム：心血管・神経内分泌機能の中枢制御への影響.
6.神経内分泌学の最前線、13: 217-249.
6. Ma LY, Zhang ML, Yang XD, Tian DR, Qi JS & Zhang DM (1991). 脳内における心房性ナトリウム利尿ポリペプチドの神経内分泌学． Neuroendocrinology, 53: 12-17.
7.Phillips MI, Kimura B, Wang H & Hoffman WE (1989). 出血時の脳および血漿中の心房性ナトリウム利尿ペプチドに対する迷走神経切断の効果。 American Journal of Physiology, 257: 1393-1399.
8.Bahner U, Geiger H, Palkovits M, Gantem D, Michel J & Heidland A (1990). 遺伝性糖尿病インシピドゥスのラット（ブラットルボロラット）の脳核内の心房性ナトリウム利尿ペプチド。 Neuroendocrinology, 51: 721-727.
9. Antunes-Rodrigues J, Ramalho MJ, Reis LC, Menani JV & Turrin MQA (1991). 視床下部と下垂体の病変は容積拡大によって誘発される心房性ナトリウム利尿ペプチドの放出を抑制する。 米国科学アカデミー紀要、88: 2956-2960.
10. Antunes-Rodrigues J, Machado BH, Andrade HA, Mauad H, Ramalho MJ, Reis LC, Silva-Netto CR, Favaretto ALV, Gutkowska J & McCann SM (1992). 頸動脈-大動脈および腎圧受容器は、血液量の増加によって誘発される心房性ナトリウム利尿ペプチドの放出を媒介する。 Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, 89: 6828-6831.
11. Antunes-Rodrigues J, Marubayashi U, Favaretto ALV & Gutkowska J (1993). 血液量の増加によって誘発される心房性ナトリウム利尿ペプチドの放出における視床下部のムスカリン性およびα-アドレナリン性受容体の必須の役割。 Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, 90: 10240-10244.
12. Antunes-Rodrigues J, Picanço-Diniz WL, Favaretto ALV, Gutkowska J & McCann SM (1993). 脳内の心房性ナトリウム利尿ペプチドニューロンは、容積拡大による心房性ナトリウム利尿ペプチドの放出とナトリウム利尿に必須の役割を果たしている。 Neuroendocrinology, 58: 696-700.
13. Antunes-Rodrigues J, Ramalho MJ, Reis LC, Picanço-Diniz DWL, Favaretto ALV, Gutkowska J & McCann SM (1993). 視床下部内で作用するエンドセリンが心房性ナトリウム利尿ペプチドの放出とナトリウム利尿を誘導する可能な役割。 Neuroendocrinology, 58: 701-708.
14. Reis LC, Ramalho MJ, Favaretto AL, Gutkowska J, McCann SM & Antunes-Rodrigues J (1994). 心房性ナトリウム利尿ペプチド放出の刺激における上行性セロトニン作動性システムの参加。 Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, 91: 12022-12026.
15. Manning PT, Scwartz D, Katsube NC, Holmberg SW & Needleman P (1985). Vasopressin-stimulated release of atriopeptin: endocrine antagonists in fluid homeostasis（バソプレシン刺激によるアトリオペプチンの放出：体液のホメオスタシスにおける内分泌拮抗薬）。 Science, 229: 395-397.
16. Haanwinckel MA, Elias LK, Favaretto ALV, Gutkowska J, McCann SM & Antunes-Rodrigues J (1995). オキシトシンはラットの容積拡大後の心房性ナトリウム利尿ペプチドの放出とナトリウム利尿を媒介する。 Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, 92: 7902-7906.
17. Antunes-Rodrigues J, McCann SM & Samson WK (1986). 心房性ナトリウム利尿因子の中枢投与は、ラットの生理食塩水嗜好を阻害する。 内分泌学、118：1726-1728。
18. Baldissera S, Menani JV, Sotero S, Favaretto ALV, Gutkowska J, Turrin MQA, McCann SM & Antunes-Rodrigues J (1989). 心房性ナトリウム利尿ペプチド放出の制御における視床下部の役割。 Proceedings of the National Academy of Sciences, USA , 86: 9621-9625.
19. Palkovits M, Eskay RL & Antoni FA (1987). 中殿部の心房性ナトリウム利尿ペプチドは室傍核由来である。 Neuroendocrinology, 46: 542-544.
20. Franci CR, Anselmo-Franci JA & McCann SM (1990). アンジオテンシンIIまたは心房性ナトリウム利尿ペプチドの中枢性免疫中和が、卵巣摘出ラットの黄体形成ホルモン放出に及ぼす正反対の効果。 Neuroendocrinology, 51: 683-687.
21. Fink G, Dow RC, Casley D, Johnston CI, Lim AT, Copolov DL, Bennie J, Carroll S & Dick H (1991). 心房性ナトリウム利尿ペプチドはACTH放出の生理的阻害剤である：in vivoでの免疫中和による証拠。 Journal of Endocrinology, 131: 9-12.
22. Antoni FA, Hunter EFM, Lowry PJ, Noble JM & Seckl JR (1992). Atriopeptin: an endogenous corticotropin-release inhibiting hormone (アトリオペプチン: 内因性コルチコトロピン放出抑制ホルモン). Endocrinology, 130: 1753-1755.
23. Fink G, Dow RC, Casley D, Johnston CI, Bennie J, Carroll S & Dick H (1992). 心房性ナトリウム利尿ペプチドは、ラットのストレスに対するACTH反応とグルココルチコイドの負のフィードバックに関与している。 Journal of Endocrinology, 135: 37-43.
24. Franci CR, Anselmo-Franci JA & McCann SM (1992). Resting and Stress-induced release of corticotropin, prolactin, growth hormone, and thyroid-stimulating hormoneにおける内因性心房性ナトリウム利尿ペプチドの役割. Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, 89: 11391-11395.
25. Lim AT, Shewardt WJ, Copolov D, Windmill D & Fink G (1990). 心房性ナトリウム利尿因子は下垂体門脈血に放出される：心房性ナトリウム利尿因子が視床下部下垂体の制御に関与する神経ホルモンである可能性を示す直接的な証拠。 Journal of Neuroendocrinology, 2: 15-17.
26. McCann SM, Gutkowska J, Franci CR, Favaretto ALV & Antunes-Rodrigues J (1994). 水分と塩分の摂取と排泄に対する視床下部の制御。 ブラジルの医学・生物学研究のジャーナル、27: 865-884。
27. Moreira AC & Krieger DT (1982). 横隔膜下迷走神経切断術が、継続的または制限された食物アクセスを持つラットの概日コルチコステロンのリズムに及ぼす影響。 Physiology and Behavior, 28: 787-790.
28. Krieger DT (1979). Rhythms in CRF, ACTH and Corticosteroids. Raven Press, New York, 123-142.
29. Oliveira MHA, Antunes-Rodrigues J, Leal AMO, Elias LLK & Moreira AC (1993). 食物へのアクセスを継続的または制限したラットにおける血漿中の心房性ナトリウム利尿ペプチドとコルチコステロンの概日変化。 Life Sciences, 53: 1795-1801.
30. Jhanwar-Uniyal M, Roland CR & Leibowitz SF (1986). 脳室傍核および他の脳領域におけるα-2-ノルアドレナリン受容体の日周リズム：循環コルチコステロンおよび摂食行動との関係。 Life Sciences, 38: 473-482.
31. Jansen BJA, Tyssen CM, Duindam H & Rietveld WJ (1994). 視交叉上層部の病変はラットの24時間の血圧変動をなくす。 Physiology and Behavior, 55: 302-311.
32. Krieger DT (1974). 食物と水の制限は、コルチコステロン、体温、活動、脳内アミンの周期性をシフトさせる。 内分泌学、95：1195-1201。
33. Beck B (1992). Cholécystokinine, neurotensine et corticotropin-releasing factor, trois importants peptides anorexigènes. Annales d’Endocrinologie, 53: 44-56.
34. Brady LS, Smith MA, Gold PW & Herkenham M (1990). 餌を制限したラットと餌を与えないラットにおける視床下部の神経ペプチド mRNA の発現の変化。 Neuroendocrinology, 52: 441-447.
35. Dallman MF, Strack AM, Akana SF, Bradbury MJ, Hanson ES, Scribner KA & Smith M (1993). Feast and famine: Critical role of glucocorticoids with insulin in daily energy flow.
36.神経内分泌学のフロンティア, 5: 315-321.
36. Gardner DG, Hane S, Trachewsky D, Schenk D & Baxter JD (1986). 心房性ナトリウム利尿ペプチドのmRNAはin vivoでグルココルチコイドによって制御されます。 生化学・生物物理学研究通信, 139: 1047-1054.
37. Shields PP, Dixon JE & Glembotski CC (1988). 培養心筋細胞による心房性ナトリウム利尿因子(99-126)の分泌はグルココルチコイドによって制御される。 Journal of Biological Chemistry, 263: 12619-12628.
38. Huang W, Choi GL, Yang Z, Copolov DL & Lim AT (1991). 視床下部ニューロンの培養におけるirANP分泌とpro-ANP mRNA発現に対するアドレナリン受容体反応性の可塑性：デキサメタゾンによる変調。 内分泌学、128: 2591-2600.
39. Weidmann P, Matter DR, Matter EE, Gnadinger MP, Uehlinger DE, Shaw S & Hess C (1988). グルココルチコイドとミネラルコルチコイドによる心房性ナトリウム利尿ペプチド放出の刺激（男性）。 Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 66: 1233-1239.
40. Saxenhofer H, Angst M, Weidmann P, Shaw SG & Ferrier C (1988). Corticosteroid-induced stimulation of atrial natriuretic peptide in man（コルチコステロイドによる心房性ナトリウム利尿ペプチドの刺激）。 Acta Endocrinologica, 118: 179-186.
41. Garcia R, Debinski W, Gutkowska J, Kuchel O, Thibault G, Genest J & Cantin M (1985). グルココルチコイドとミネラルコルチコイドはラット心房によるナトリウム利尿作用と心房性ナトリウム利尿因子の合成と放出をin vivoで制御している可能性がある。 Biochemical and Biophysical Research Communications, 131: 806-814.
42. Bhakthavatsalam P & Leibowitz SF (1986). 脳室傍核におけるα2ノルアドレナリンの摂食リズム：コルチコステロンとの関係。 American Journal of Physiology, 250: 83-88.
43. Tempel LD, Yamamoto M, Kim T & Leibowitz SF (1991). 副腎摘出がラットのマクロニュートリエント選択パターンに及ぼす影響。 Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 40: 861-866.
44. Schwartz MW, Figlewicz DP, Baskin DG, Woods SC & Porte D (1992). Insulin in the brain: a hormonal regulator of energy balance. Endocrine Reviews, 13: 387-414.
謝辞
著者は、秘書のサポートをしてくれたMiss Ana Cristina C. PereiraとMr. Alex A. da Silvaに感謝します。
対応と脚注
Address for correspondence: A.C. Moreira, Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, USP, 14048-900 Ribeirão Preto, SP, Brasil. Fax: 55 (016) 633-1144.
国際シンポジウム “Neuroendocrine Control of Body Fluid Homeostasis”, Ribeirão Preto, SP, Brasil, 1996年8月17-20日にて発表。 研究はCNPqおよびHCFMRP-FAEPAの支援を受けています。 出版はFAPESPの支援を受けています。 1996年11月29日受領。 Accepted January 6, 1997.
。