Case Discussion

この患者は、RASと広範な動脈硬化性疾患を持つ患者をケアする腎臓内科医や他の臨床医にとって収束するいくつかの問題、すなわち加速する高血圧と腎機能の低下を浮き彫りにしています。 今回の紹介のきっかけとなった具体的な質問は、BPのコントロールと、右小さい腎臓の血行再建および/または圧迫性の右腎臓の腎摘出を検討することで得られる潜在的な利益に焦点を当てていた。 これらの懸念は、高血圧性脳症を反映していると考えられる神経学的症状が最近発症したことを考えると、妥当な問題でした。 血圧コントロールは最近改善されましたが、レニン・アンジオテンシン系を遮断する複数の薬剤、血管拡張剤、α-β遮断剤、中枢作用性交感神経系薬剤、ループ利尿剤などの複雑なレジメンを犠牲にして、なかなか達成できませんでした。 驚くことではないが、この患者は疲労、浮腫、持久力や呼吸の制限などの副作用を経験していた。これは、薬物療法と、おそらく初期の尿毒症症状や貧血の両方に起因するものと思われる。 このような症状から、患者自身もRRTを行うことに不安を感じていた。

急速に加速した高血圧の要因は何だったのでしょうか？

急速に加速した高血圧の要因は何ですか？ 尿検査と臨床検査では、活動性の実質的な疾患を示唆するものはなく、超音波画像では流出路の閉塞の証拠はありませんでした。 動脈瘤修復前のCT画像を確認したところ、当時は両腎臓とも正常な大きさであり、機能も左右対称であった。 したがって、動脈硬化性疾患があるにもかかわらず、片側の腎臓の大きさが減少しているのは、主腎動脈の高度な血管閉塞性疾患を反映していると考えられる。 尿検査が正常であり、血管疾患が判明していることから、この患者は長年の本態性高血圧に動脈硬化性疾患が重なって新生血管性高血圧を発症したと考えるのが妥当であろう。 考慮すべき点は、この患者の生理機能が、古典的に記述されている片側（ワンクリップ・ツーキドニー・リナバスキュラー・ハイパートメント）と両側（ワンクリップ・ワンキドニー・リナバスキュラー・ハイパートメント）のどちらに近いかである。 前者の場合、レニンの放出と交感神経系の活性化の主な原因であるプレッシャー腎を除去すれば、血圧が低下し、このような複雑な薬物療法の必要性がなくなるかもしれない。 しかし、この患者の血漿レニン活性の初期測定値が低かったという観察結果は、この処方に反している。 残念なことに、薬物療法の複雑な影響により、これらの値と基礎的な生理学の解釈は困難であり、特に直接レニン阻害剤（DRI）であるアリスキレンとα-β遮断剤であるカルベジロールの影響が大きかった。 この患者のような患者にレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）遮断薬を投与した臨床家を非難することはできない。 RAAS遮断薬は、血管性高血圧症において、特に片側性疾患の場合に、これまで可能であったよりも効果的なBPコントロールと関連している。 アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE阻害薬）やアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）などの薬剤は、RAS患者の90％近くで安全に投与でき、忍容性も高い(1,2)。 登録データや観察データによると、これらの薬剤を投与されたRAS患者は、投与されなかった患者に比べて良好な臨床転帰を示しています。 RASにおけるDRIアリスキレンの役割は完全には解明されていない。 本態性高血圧症においてDRIとARBを併用した前向き試験の結果から、わずかながら追加の血圧低下が得られる可能性が示唆されている。 最近の動脈硬化性RASの前向き治療試験であるAngioplasty and Stenting for Renal Artery Lesions (ASTRAL)試験やCardiovascular Outcomes for Renal Atherosclerotic Lesions試験では、薬物治療群では概ね目標とする血圧値を達成している。 BP値が達成できなかったことを理由に内科的治療から腎血行再建術へと移行するクロスオーバー率は、1990年代後半に報告された44％（Dutch Renal Artery Stenosis Intervention Cooperative study）からASTRALでは約6％に低下した。 多くの人が、この患者の治療には2つの理由から、集中的な内科的治療が不可欠な最初のステップであると主張するだろう。 1）許容範囲内の血圧低下を達成することは、脳症などの標的臓器障害を回復させ、血管内治療や外科的バイパス術などの侵襲的処置を検討する前に安全なバックグラウンドBPを確保するための最初のステップであり、（2）目標とする血圧レベルを達成することの容易さは、追加の介入が必要かどうかを決定する際の重要な決定要因である（表1）。 腎機能を低下させることなく耐容性のある薬物療法でBPをコントロールできるのであれば、高価で危険性のある追加手術を行っても得られるものは少ないという意見があるかもしれません。

血管閉塞がある場合、BPコントロールを内科的治療に頼ることにペナルティはあるのか？ 最近の研究では、腎臓は明らかな低酸素症を発症することなく、血流の減少に適応する顕著な能力を持っていることが示されています。 平均35〜40％の血流低下でも、皮質と髄質の酸素化勾配は維持されており、これはGFRの低下と溶質輸送による酸素消費量の減少にも関係している(3)。 これらのデータは、腎臓はフィルターとしての機能の一部として高度に灌流されているため、心臓や脳とは異なり、通常の状態では血流のほんの一部しか代謝に使用されないという事実を強調しています(4)。 これらの観察結果は、降圧剤治療中の腎機能の全体的な安定性を強調した治療試験と一致しています。 血管閉塞に耐える能力には明らかに限界がある。 血流の著しい低下は、最終的に皮質の虚血を引き起こし、萎縮と間質の線維化を引き起こす。 この患者に腎スキャンを行ったところ、左（79％）に比べて右（全体の21％）の機能が著しく低下していた。 右腎では若干の濾過が維持されていたが、この条件下での総GFRへの寄与は軽微であった。 この患者の右腎は、血流が減少したために、機能と大きさの両方が失われていたようである。

この患者のGFRが徐々に低下していった理由は何だったのでしょうか。

この患者さんのGFR低下の原因は何だったのでしょうか？このような状況では、臨床医は、より大きくて生存率の高い腎臓（この場合は左の腎臓）に影響を与える要因に直接集中しなければならないと思います。 重要なことは、入院前の数ヵ月間にクレアチニンが1.5mg/dlから3.8mg/dlに上昇し、GFRが急速に低下したことは、1つの腎臓を失っただけでは説明できないということです。 例えば、ドナー腎摘出術後に腎臓全体を失った場合、GFRの低下はわずかです。 血清クレアチニンは通常2.0mg/dl以下で、平均eGFRは60ml/min/1.73m2以上です(5)。 この症例でクレアチニンが3.8mg/dlまで上昇するということは、必然的に両方の腎臓の機能が低下していることを意味します。

この人の大きい方の左の腎臓の状態は一体どうなっているのでしょうか？ 一般的に観察されるように、画像検査では、大きさはよく保たれているものの、この腎臓にもある程度のRASが存在することが示されました。 腎動脈二重盲検法では、腎動脈に沿って収縮期のピーク速度が114cm/sの範囲でしか確認できませんでした。 アテローム塞栓症やフィブリノイド壊死を伴う悪性高血圧症のように、別の腎臓の異常が機能低下を引き起こしている可能性はないだろうか。 もしかしたら、全く独立したプロセスやアレルギー性の薬物反応が原因かもしれません。 尿検査では、最小限のタンパク尿が検出され、他に活発な実質的プロセスの証拠はありませんでした。 クレアチニンの上昇は、RAAS遮断の強化を含む、より強力な降圧剤治療と一時的に関連していたことは明らかであろう。 GFRがアンジオテンシンIIに依存する能力は重要な観察であり、血流のほぼ臨界状態の減少やナトリウム制限などの特定の条件下で生理的に活性化することが認識されている(6,7)。 ACE阻害剤/ARB療法を開始した直後のクレアチニンの上昇は、大血管の閉塞性疾患の場合もあれば、小血管の疾患の場合もあり、血管障害の手がかりとして認識されている(8)。 Onuigbo (9)の研究では、この効果を調べるために、原因不明の進行性腎機能障害を有するほとんどの患者で、ACE阻害剤/ARB療法を中止することが推奨されている。 このような戦略は、悪性期の高血圧を繰り返すこの患者のような患者には難しい。 この効果を確認するためには、腎血管系の慎重な評価が必要である。 この症例では、デュープレックス画像の検討により、さらに重要な知見が得られた。 図3に示すように、腎実質内のセグメント別動脈波形は、比較的低い抵抗指数（0.63）を伴うparvus tardus（10）と呼ばれる遅延アップストロークを示している。 Parvus tardusは、動脈パルスの伝達を遅らせるのに十分な血行力学的効果をもたらす近位動脈閉塞の特徴であると言われている。 抵抗指数が低いことから、腎臓の小血管は拡張期においても前方への血流を受け入れることができると考えられる。 不完全ではあるが、これらの抵抗データは、AKI、アテローム塞栓症、または他のプロセスによるCKDに伴う腎実質内の損傷が、まだ腎微小血管系に広範な線維化を生じていないことを示している。 この処方は、磁気共鳴および超音波検査で明らかになった比較的保存された皮質構造と一致している。 ここで重要なのは、主腎動脈内の速度測定値と、遅延したアップストロークとパルバス・タードゥスの波形が矛盾しているように見えることである。 腎デュープレックス検査では、血管全体の経過を明らかにするために、かなりの技術的専門知識と忍耐力が必要である。 このような検査の信頼性は、体格（肥満の患者ではより困難）、周囲の組織、およびオペレーターの経験によって影響を受ける可能性がある。 我々の経験では、適切な血管内の高速度が偽陽性になることはほとんどないが、局所的な狭窄部位を見逃す可能性があることは確かである。 したがって、二重盲検法が陰性であっても、局所的な病変を見落とす可能性があり、この症例ではそれが疑われた。 左近位腎動脈に影響を及ぼす小さな病変は、磁気共鳴血管造影法と大動脈造影法で確認できましたが、軽度のものと思われました。

当院で得られた左腎動脈の腎動脈二重超音波検査では、曖昧な情報しか得られませんでした。 A）起始部を含む動脈の経路に沿って測定された収縮期速度のピーク値は、可視化された部位で114cm/sのレベルに達していた。 これらは正常範囲内と考えられる。 B）動脈のセグメント波形では、ピーク値の立ち上がりが著しく遅れており、近位部の閉塞を示唆するパターン（tardus parvus）が確認された。

血中酸素濃度依存性（BOLD）磁気共鳴を用いた研究を図4に示します。 この画像を見ると、小さな右の腎臓には低酸素状態（すなわち、デオキシヘモグロビン濃度の上昇）の領域が広がっているのに対し、左の腎臓では大脳皮質で低酸素状態となり、大脳皮質から髄質の深部に向かって正常な勾配があるように見えます。 このような腎臓内の酸素化の正常な分布は、GFRが著しく低下しているにもかかわらず、この患者では驚くほど保たれている。