Biochemical and Genetic Pathology

アミロイドベータペプチドは42アミノ酸のペプチドであり、前駆体タンパク質であるアミロイドベータ前駆体タンパク質（APP）に由来する。 アミロイドベータ前駆体タンパク質は、膜を1回またぐ膜貫通型の糖タンパク質です。 アミロイドβ前駆体蛋白質の遺伝子は、21番染色体にあります。 アミロイドβ前駆体タンパク質は、βセクレターゼとγセクレターゼによって切断され、それぞれAb1-40、Ab1-42と呼ばれる40または42個のアミノ酸を含むアミロイドβペプチドを放出する。 βセクレターゼはアミロイドβ前駆体タンパク質に作用してペプチドのN末端を生成し、γセクレターゼはペプチドのC末端を生成する。 主な病原性ペプチドであるAb1-42は、疎水性が高く、オリゴマーやフィブリルに凝集する傾向がある。 疎水性アミノ酸は、ペプチドのC末端に疎水性を付与する。 これらのフィブリルは、βプリーツシート状に配列し、通常のH＆E染色やアミロイド特異的染色で見られるアミロイド斑を形成する。 最近の研究では、アミロイド斑ではなくオリゴマーが神経毒性を持ち、病因に大きく関与している可能性が示唆されています。

アミロイドカスケード仮説を裏付けるいくつかの臨床的、遺伝的観察結果があります。

アミロイドカスケード仮説を裏付けるいくつかの臨床的、遺伝的観察結果があります。 ダウン症の患者さんは、21番染色体が1本多く、アミロイドβ前駆体タンパク質が過剰に産生されていることが推測されています。 ダウン症患者の多くは、30歳までに脳内にアミロイド斑を形成し、40代でアルツハイマー病の認知症を発症することから、アルツハイマー病に過剰なアミロイドβ前駆体タンパク質やその処理が関与していることが示唆された。 家族性アルツハイマー病で最初に研究されたアミロイドβ前駆体蛋白質遺伝子自体の変異は、家族性アルツハイマー病の10％から15％を占めています。 また、アミロイドβ前駆体タンパク質をアミロイドβペプチドに加工する酵素であるγセクレターゼ複合体の触媒サブユニットの変異も、家族性アルツハイマー病の原因となる。 プレセニリン1および2は、γセクレターゼ複合体という酵素のサブユニットである。 プレセニリン1遺伝子の変異は、家族性アルツハイマー病の最も一般的な原因である。 プレセニリン1の遺伝子は14番染色体にあり、家族性アルツハイマー病の80％までを占めています。 研究者は、この突然変異により、Ab 1-40ではなくAb 1-42が過剰に生成されると考えています。

アミロイドカスケード仮説を裏付けるもう一つの遺伝的危険因子は、アポリポタンパクE（ApoE）多型であると考えられています。 ApoE遺伝子には、ApoE2、ApoE3、ApoE4という3つのアイソフォームが存在するとされている。 ApoE4の多型を持つ人は、一般の人に比べて、散発性アルツハイマー病のリスクが高いと言われています。 また、ホモのApoE4はヘテロのApoE4に比べてリスクが高く、用量依存的なリスクがあることが示唆されています。 また、アルツハイマー病患者と認知機能が正常な人の両方において、ApoE4遺伝子の保有状況とアミロイドプラークの負荷に強い相関関係があることが示されている。 また、ApoEは、アミロイド斑の除去に関わるシャペロンとして機能しますが、ApoE4アイソフォームは、アミロイドβの沈着を促進する悪いシャペロンであると考えられています。