Mechanism of Action

ドーパミンの生合成は、ノルエピネフリン（NE）と同じ酵素の順序に従って行われる。 実際、DAはNEの合成における前駆体である（図参照）。 DA合成の第一段階は律速であり、チロシン水酸化酵素（TH）という酵素によってL-チロシンがL-DOPAに変換される。 この変換には、酸素、鉄補因子、テトラヒドロビオプテリン（BH4またはTHB）が必要で、その結果、芳香環に水酸基が付加されてL-DOPAが形成される。 その後、L-DOPAは、芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素によってカルボキシル基が除去され、DAに変換される。 合成されたDAは、小胞性モノアミントランスポーター2（VMAT2）を介してシナプス小胞に運ばれ、シナプス末端に到達します。

日頃からL-チロシンを豊富に摂取していれば、L-DOPAと同様に血液脳関門を容易に通過することができます。 しかし、DAは血液脳関門を通過できないため、その有用性は空間的に制限されます。

シナプス空間に放出されたDAは、シナプス前後の末端に存在する様々な受容体と相互作用し、標的ニューロンに興奮または抑制を引き起こします。 DA受容体には、5つの異なるアイソフォームからなる2つのファミリーがあり、それぞれが異なる細胞内シグナル伝達経路に影響を与える。 ドーパミン受容体のD1とD2の両ファミリーは、定義上はGタンパク質共役型受容体ですが、D1受容体クラスはニューロンの脱分極をもたらすのに対し、D2受容体はニューロンの発火を抑制します。

シナプス間隙に入ったDAは、DAトランスポーター（DAT）を介してシナプス前のニューロンに輸送されて再パッケージ化されるか、または細胞外空間に留まってグリア細胞に取り込まれたり、細胞膜で代謝されたりします。 DAは細胞外でカテコール-o-メチル基転移酵素（COMT）により3-メトキシチラミン（3-MT）に代謝され、モノアミンオキシダーゼ-B（MAO-B）により3-MTがホモバニリン酸（HVA）に速やかに代謝されると考えられる。

このような複雑な過程を経て、ドーパミンの調節は、神経細胞全体、その突起、神経系の回路など、さまざまなレベルで行われます。 また、DAの合成（転写、翻訳、翻訳後の制御）、シナプトソームでのパッケージング（VMATの制御、シナプスへの小胞の輸送）、DAの放出（神経細胞の脱分極、カルシウムシグナル、小胞の融合）、そしてそれぞれの酵素とその基質に対する空間的な局在の制御による再取り込みと代謝を介して、ドーパミンの調節が行われています。

先に述べたように、DAの全身的な作用は、様々な受容体（D1、D2、D3、D4、D5）とα-およびβ-アドレナリン受容体によって媒介されています。 これらのG結合型受容体は、主にドーパミンがアデニルシクラーゼ活性を調節するという伝統的な生化学的機能に基づいて、D1またはD2のいずれかに分類されます。

平滑筋、近位腎尿細管、皮質集合管に存在するD1受容体が活性化されると、利尿作用が増強されます。 D2受容体は腎神経の前シナプスに位置し、糸球体や副腎皮質内に存在します。 これらの神経が活性化されると、腎のナトリウムと水の排泄が減少する。 アポモルフィンはDA受容体のアゴニストであり、これらのDA受容体に同様の活性化をもたらす可能性があります。 また、アドレナリン受容体もDAと結合し、動脈平滑筋の収縮や心臓の洞房結節の伝導性を高めることから、心臓の治療効果があると考えられています。

血液脳関門により、全身循環から中枢神経系へのDAの輸送は特に制限されていますが、さらなる研究により、報酬を求める行動においてDAが中心的な役割を果たし、その伝達が顕著に増加することが発見されました。 現在のDA研究には、エピジェネティックな変化や、物質乱用や依存症、統合失調症、注意欠陥障害など、さまざまな精神疾患へのDAの関与が含まれています。 これらの精神疾患には、中脳辺縁系および中脳皮質のDA経路の障害が関与しています。 中枢神経系における中毒性薬物の一般的な作用の一つは、線条体におけるDAの放出増加であり、古典的に高い運動性とステレオタイプを伴う。 線条体におけるDA放出量の増加は、黒質（SN）と腹側被蓋野（VTA）のそれぞれの部位から直接、軸索が投射されることによって生じます。この軸索は、報酬刺激や恐怖反応に関与する側坐核と扁桃体に投射されます。 もう一つのDA回路である結節輪筋経路は、主に下垂体前葉からの神経内分泌物質であるプロラクチンを調節する役割を担っており、授乳を誘発することで知られているが、水・塩の恒常性や免疫反応、細胞周期の調節にも少ないながらも関与している。 黒質細胞経路は、パーキンソン病で観察される運動障害に関与する主要な経路である。 この経路は、黒質（コンパクト部）に由来するドーパミン神経細胞からなり、内側前脳束を経由して線条体に投射され、被殻、尾状核、内側淡蒼球（GPi）、視床下核（STN）の複数の神経細胞集団とそれぞれシナプスを形成する。 この緻密なネットワークは、運動に関わる回路である基底核への黒質の求心性接続を形成している。 大脳基底核では、DAは運動の制御や新しい運動技能の習得に重要な役割を果たしている。