臨床医は、肥満の患者さんに減量の相談をするのに数え切れないほどの時間を費やしており、科学文献には、肥満の状態で減量を達成・維持するための食事の効果を比較した研究が数多く掲載されています。 骨やミネラルの研究者の間では、肥満とその治療のための減量の両方による骨格への影響を理解することへの関心が高まっています。

しかしながら、カロリー制限（CR）は、肥満の治療だけが適応症ではありません。長年にわたり、生物学的な老化速度を遅らせ、寿命を延ばすことを目的としてCRを追求してきた人たち（多くはすでに正常体重）がいます3。この可能性を探るため、CALERIE（Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reduced Intake of Energy）第2相試験では、2年間の無作為化比較試験（RCT）を実施し、肥満ではない若年および中年の成人を対象にCRの実施可能性、安全性、および有効性を検証しました。 今回のJournal of Bone and Mineral Researchでは、Villareal氏ら5が、CRの介入による骨代謝とBMDへの影響を報告しています。

CALERIE第2相試験では、BMI22～28kg/m2の20～50歳の成人が登録され、218名の参加者がCRと自由摂取の対照食に無作為に割り付けられました。 CRの介入は、1年目に体重減少、2年目に体重維持を目的としたものであった。 CR群は2年間で平均11.7％のCRを達成し、その結果、ベースラインからの平均体重減少は、12ヵ月目に8.4kg（11.5％減）、24ヵ月目に7.5kg（10％減）となった。 対照群の体重変化はごくわずかであった。 Villareal氏ら5は、背骨と大腿骨近位部のBMDがCR群で有意に低下し、2年後までに約2％低下したことを示した。 また、骨吸収マーカーはCR群で6カ月と12カ月に増加し、骨形成マーカーである骨特異的アルカリホスファターゼは12カ月と24カ月に減少しました。

このような骨量の減少は、将来的に骨折のリスクが高まることを意味すると懸念すべきでしょうか？

このような骨量の減少は、将来的に骨折のリスクが高くなることを懸念すべきでしょうか？

体重減少と骨の健康に関する研究のほとんどは、高齢者を対象としています。 大規模な疫学研究では、体重減少が高齢者の骨折リスクを高めることが明確に示されていますが、こうした研究は一般的に、体重減少が意図せずに骨にも悪影響を及ぼす病気の結果であった可能性があるために制限されています6-14。 このような交絡の可能性があるため、2つの大規模な前向きコホート研究では、高齢者の女性と男性を対象に、減量の意図について質問した15, 16。 多くのRCTは、そのほとんどが6～12ヶ月の期間で、過体重または肥満の高齢者のBMDに対する減量介入の効果を検討している17-23。一般的に、減量群は9～10％の体重減少と約2％のBMD減少を経験している。 これらの試験では、骨量の減少は脊椎よりも股関節でより一貫して見られた。 BMDの減少は、骨代謝マーカーの変化によって実証されており、これらの試験の観察結果が軟部組織量の変化に伴う単なるDXAアーチファクトである可能性は低いと考えられます24

減量時の骨量減少のメカニズムは何でしょうか？ このプロセスはおそらく多因子性です。 考えられる要因としては、体重減少に伴う骨格の機械的負荷の減少が挙げられます。 機械的ストレスの減少は、皮質骨と海綿骨の両方に影響を与えることが知られています25, 26。骨細胞から分泌されるタンパク質スクレロスチンは、負荷に応じて骨形成を阻害するものとして認識されており、このような効果を演出している可能性があります27。 筋肉は、骨組織に同化的な機械的刺激を与える主要な源であるため28, 29、体重減少に伴う除脂肪体重の減少は、骨格に悪影響を及ぼす可能性があります。 脂肪は、骨格に負荷をかけるだけでなく、アディポカインを分泌する。 脂肪量と逆相関するアディポネクチンは破骨細胞の分化と作用を刺激し30、BMDとは負の相関関係にあり31、レプチンの骨との関連はより複雑であるが、BMDの独立した決定因子である可能性もある32, 33。したがって、減量に伴いアディポネクチンが上昇し、レプチンが低下すると、骨量が減少する可能性がある。 また、脂肪率の低下は、男女ともに骨の健全性に重要な役割を果たす循環エストロゲン34を減少させる。 最後に、若いマウスでカロリー制限を行うと、骨量が減少する一方で骨髄脂肪が増加することから37、また、ヒトでは骨髄脂肪が多いとBMDが低下することから38、体重減少によるBMD低下に骨髄脂肪が関与しているとする仮説がある。 しかし、この因果関係は証明されていない。

過体重または肥満の高齢者を対象とした減量のRCTとは対照的に、若年成人を対象としたRCTでは、減量に伴う骨量の減少は説得力を持って示されていない39-42。ある生活習慣病介入試験では、4.5%の体重減少で股関節の骨量がわずかに減少したが42、他の試験では7～10%の体重減少にもかかわらずBMDの減少は見られなかった。 おそらく、若年成人では、筋肉量が多いことや、性ホルモンの環境が整っていることが、体重減少による骨格への悪影響を軽減していると考えられます。 若年成人の骨格は、体重減少の影響を受けにくいと考えられます。 さらに、若年成人は高齢者に比べて、食事制限や減量中に運動などの他の生活習慣を変える可能性が高いかもしれません。

若年層におけるBMDの相対的な維持についての例外は、肥満治療手術後です。 主に閉経前の女性である肥満手術患者は、日常的に術前の体重の約30％を減量し、特にRoux-en-Y胃バイパス手術後には劇的な骨格の変化がプロスペクティブコホート研究でよく報告されています。 報告されている変化には、DXAによる股関節でのBMDの5〜10％の減少、QCTによる脊椎での5〜7％の減少、骨強度の低下を伴う海綿体および皮質のマイクロアーキテクチャーの変化などがある43-46。 肥満手術は、手術をしないで体重を減らす場合に比べて、骨格に極端な機械的負荷がかかり、アディポカインの変化が顕著になるだけでなく、特にRoux-en-Y胃バイパス手術では、ペプチドYYなどの腸内分泌ホルモンが大きく変化し、カルシウムを含む栄養素の吸収不良を引き起こします45。 47 したがって、肥満治療手術の潜在的な長期合併症として、これらの骨格変化を理解し、対処することは非常に重要であるが、手術を伴わない適度な体重減少への一般化は限られているかもしれない。

CALERIE第2相試験は、これまで、若年層ではなく、過体重および肥満の高齢者において、体重減少に伴うBMDの低下を示してきたRCTの流れに加わるものです。 本試験では、標準体重の被験者（平均BMI 25kg/m2）が登録されている点が特徴です。 本試験は、参加者の年齢が若いこと（平均38歳）、試験期間が比較的長いこと（24カ月）、1年目に体重減少、2年目に体重維持を目的としたCR戦略を採用していることなどが特徴で、これらの点が注目されている。 以上のように、CR群では、脊椎および大腿骨近位部のDXAによるBMDが2年間で約2％減少し、骨代謝マーカーでは、吸収が亢進し、形成は変化しないか減少していた。 参加者全員が、1000 IUのビタミンDを含むマルチビタミンと1000 mgのカルシウムサプリメントを毎日摂取しており、タンパク質と微量栄養素の摂取量は両群間で同等か、追跡調査ではCR群の方が多かったことから、食事組成の仕様が骨量の変化に関与しているとは考えられない。 興味深いことに、CR群では追跡調査で自己申告による身体活動が低下していた。これは、非肥満の参加者が体重を減らしすぎないように運動を控えたためか、あるいはCRによってエネルギーレベルが低下したためであると考えられる。 運動量の減少が、骨格への悪影響を助長したと考えられる。 Villareal氏ら5は、重回帰分析において、DXAによる無脂肪量の減少が大きいほど、CR群の股関節BMDの減少が大きいことを発見しました。

CALERIEの第2相試験の結果の意味は？ 本研究にとって最も直接的な関心事は、CRによって体重を減らした非肥満の若年成人が、将来的に骨格合併症のリスクが高くなるかどうかということです。 残念ながら、若年成人期のCRによる体重減少が骨折に及ぼす影響を明らかにしたRCTはありません。 そのため、私たちは推測するしかありません。 減量に伴う骨量の減少は、単に新しい低体重への適切な生理的適応なのか？ それとも、過度に骨格が脆弱になる前兆ではないかと懸念すべきなのだろうか？ Villareal氏ら5は、前者であると主張している。 彼らは、ベースラインデータを用いて、体重、年齢、性別からBMDを予測する式を作成し、実際にDXAで測定した24カ月後のBMDと、予測式から得られた期待値を比較した。 その結果、実測値と予想値の間に統計的に有意な差は認められず、したがって、骨量の減少は体重の減少に比例していたと結論づけている。 体重減少による骨格の変化は無害であると主張する人は、2型糖尿病を持つ5000人以上の過体重・肥満の成人を対象に体重減少介入の効果を評価したLook AHEAD試験では、骨折発生率が高くなかったことも指摘できます48

代替的に、この試験や他の体重減少試験における骨量の減少は懸念材料であり、問題は実際にどの程度の懸念材料であるかということです。 BMIの低下は、BMDの低下および脆弱性骨折リスクの上昇と関連しており49、したがって、BMIおよびBMDの有意な低下は（たとえ比例していたとしても）、骨折のリスクが高い曲線に沿って人を移動させると考えられます。 この曲線についてわかっていることに基づけば、BMIに関連した骨折リスクの差は、BMI値が過体重または肥満の場合には非常に小さいと考えられ49、懸念すべきレベルは低いでしょう。 しかし、低体重が骨折のかなりの危険因子であることはよく知られており、CALERIE第2相試験参加者でCR開始時に標準体重だった人（例えば、BMIが22kg/m2で開始した人）にとっては、10％の体重減少は低体重に近いことを意味しているかもしれません。 特に、その新しい低体重を将来的に年齢を重ねても維持するのであれば、心配する理由があるかもしれません。

また、骨量の減少は、新しい体重をオーバーシュートして、過剰な骨格の脆弱性をもたらす可能性を否定できないため、心配の種であるということもできます。 Study of Osteoporotic Fracturesでは、意図的に体重を減らした高齢女性は、最終的に同じ体重で安定していた人に比べて、股関節骨折のリスクが2倍高かった15が、高齢者の結果は若年成人への一般化には限界があるかもしれない。 肥満手術は、年齢と性別をマッチさせた一般集団と比較して、骨折リスクを増加させるようであるが50、極端な手術による体重減少後の結果は、手術を行わない中程度の体重減少に対する一般化には限界があるかもしれない。 しかし、手術による極端な減量後の結果は、手術をしていない中程度の減量の場合、一般化には限界があるかもしれません。CALERIEの第2相試験で、BMDが2％減少したことは、この年齢層では明らかに予想外でした。

さらに、Villarealら5人が報告書の図1で示した潜在的に重要な発見は、CALERIE第2相での体重減少が1年目に起こり、2年目に体重が維持されたにもかかわらず、BMDが2年間で徐々に減少したことです。 このようなパターンは、閉経後の女性51やRoux-en-Y胃バイパス患者で報告されている52。もしCALERIEフェーズ2の参加者が24ヶ月以上追跡されていたら、研究者たちはBMDの継続的な低下を観察しただろうか？ 体重減少の骨格への影響に関する今後の研究では、体重が安定した後、さらに長期間にわたって参加者を観察することで、この問題に取り組むべきである。 最後に、先行研究から得られた不穏な観察結果として、減量中に骨量が減少した場合、体重が回復しても骨量は完全には回復しないようである51。 51, 53 これは、宇宙飛行中のBMD低下や整形外科手術後の非荷重時に持続する微細構造の劣化が、通常の荷重に戻した後に完全には回復しないという観察結果を反映したもので、少なくともリロードに関するヒトの研究が対象としている期間ではありません。

体重減少時の骨量減少は防ぐことができるのでしょうか。 この質問は、過体重および肥満の高齢者を対象とした減量のRCTおよびCALERIE phase 2におけるBMDの約2%の減少を憂慮するかどうかにかかわらず、関連しています。 高齢者のカロリー制限に伴う骨量の減少を防ぐことはできないが、いくつかの戦略が示されている。 55 運動は、骨に直接良い影響を与え、また、脂肪量が減少しても除脂肪体重をより多く維持できる可能性がある。 食事療法を検討した場合、カルシウムの摂取量を増やすこと18と、タンパク質の摂取量を増やすこと56の両方が、カロリー制限中のBMDの低下を抑制した。 肥満手術を受けた患者では、運動、カルシウム、ビタミンD、およびタンパク質の補給という多方面からの介入が、術後のBMDの低下を抑制することが最近示された46）。 これらの対策はいずれも実行可能で安価であるため、禁忌事項がない場合は、将来の骨折リスクに関するデータを待つまでもなく、検討する価値があると思われます。

まとめますと、現在、CRによる減量は、過体重や肥満の高齢者や、非肥満（正常体重を含む）の若年成人の骨量を減少させるという証拠があります。 骨折リスクへの影響は不明であり、年齢、他の骨折リスク因子、初期および最終的な体重やBMIによって異なる可能性が高い。 CRを始めようとしている患者に対して、骨格の健康への悪影響について臨床家がどの程度強く助言し、悪影響を軽減するための対策を勧めるべきかはまだ決まっていません。 私たちには、この問題を理解することが、患者や一般の人々に対する責任である」と述べている。