カルデリーニは、1996年にABCの土曜朝の実写子供向けシリーズ「Bone Chillers」のサラ役で主演を務め、初めて大ブレイクしました。 その後、「Step by Step」、「Clueless」、「3rd Rock from the Sun」、「Boy Meets World」などのゴールデンタイムの番組にゲスト出演し、番組のスターカップルの間に入ってくる女の子、ローレンを演じました。 カーデリーニは、1999年にAMCのシリーズ「The Lot」の第1シーズンに主演し、夏には14世紀のオランダの悲劇である「Lancelot」のツアープロダクションの一員としてヨーロッパに滞在しました。
カルデリーニは、1999年から2000年のシーズンに放送されたNBCのシリーズ「Freaks and Geeks」で主役の一人として出演し、初めて大きな成功を収めました。 カルデリーニは、1999年から2000年にかけて放送されたNBCの「Freaks and Geeks」で、アイデンティティの危機に瀕した優等生、リンジー・ウィアーを演じ、好評を博して一躍有名になりました。 カーデリーニは、2002年に実写版「スクービー・ドゥー」に出演し、漫画のキャラクターであるヴェルマ・ディンクリーを演じました。 その後、2004年の「Scooby-Doo 2: Monsters Unleashed」で再びヴェルマ役を演じた。 2003年には、病院ドラマ「ER」に自由奔放な看護師、サマンサ・タガート役で出演しました。 カーデリーニは「ER」でシリーズフィナーレの「そして最後に…」までの6シーズンを演じ、2009年にはキャストと共にTVランドのアンサンブル・アイコン賞を受賞しました。
その他の映画作品としては、『Dead Man on Campus』に出演しています。 Strangeland」、「Good Burger」、「Legally Blonde」、「Brokeback Mountain」（この作品では、アンサンブル・ゴッサム賞と映画俳優組合賞にノミネートされました）、ハッピー・マディソンの映画「Grandma’s Boy」では、サマンサ役で主演を務めました。 また、ロールプレイング・ビデオゲーム「Gladius」ではウルスラの声を担当し、ABCアニメシリーズ「The Goode Family」ではブリス・グッドの声を演じました。
2010年と2011年には、カーデリーニはロサンゼルスとサンフランシスコでコメディグループ「Dr. God」のステージに復帰し、「Kill the Irishman」と「Super」に出演し、独立系映画「Return」にも出演しました。 2011年3月12日に開催されたPaley Center for Media PaleyFestでは、「Freaks and Geeks」と「Undeclared」のキャストやプロデューサーとともに登場しました。 2012年6月15日から2016年2月15日まで、ディズニー・チャンネルの番組「Gravity Falls」でウェンディの声を担当しました。
カーデリーニは、ポッドキャストやライブショー「The Thrilling Adventure Hour」の「Sparks Nevada」で定期的に声優を務めています。
カーデリーニは、ポッドキャストやライブ番組「The Thrilling Adventure Hour」の「Sparks Nevada: Marshal on Mars」のセグメントで定期的に声優を務めています。 2013年には、「Mad Men」でドン・ドレイパーの恋敵であるシルビア・ローゼン役に抜擢されました。 マッドメン」での演技が評価され、プライムタイム・エミー賞の「ドラマシリーズにおける優秀ゲスト女優」にノミネートされました。 2015年からは、「Damages」のクリエイターによるNetflixの新ドラマシリーズ「Bloodline」でカイル・チャンドラーと共演しました。 この番組は2016年にキャンセルされ、第3シーズンで終了しました。 同年、コメディ映画「Daddy’s Home」のサラ・ウィテカー役でも主演を務めました。 2017年には、続編の映画『Daddy’s Home 2』で再びその役を演じました。
2018年8月、カーデリーニは、Netflixのダークコメディシリーズ『Dead to Me』でクリスティーナ・アップルゲートと共演することになりました。 2019年5月3日に初放送されました。 その演技は高い評価を受け、プライムタイム・エミー賞のコメディシリーズの優秀主演女優賞にノミネートされました。
2019年には、ホラー映画『The Curse of La Llorona』に出演しました。
この作品は、日本でも公開されました。