1972年の『Really 1977』でハーモニカを吹いてデビューしたハミルトンは、テレビではゴールデンタイムのソープオペラ『Secrets of Midland Heights』（1979年12月／1980年1月）のリサ・ロジャース役で大活躍した。 大スクリーンでのデビューは、スリラー映画「TAG: The Assassination Game」（1982年）で、その結果、ジョン・ウィリスの「Screen World」第34号では、「Promising New Actors of 1982」の12人のうちの1人として掲載された。 また、CBSのテレビ放映用映画「カントリー・ゴールド」にロニ・アンダーソン、アール・ホリマンとともに出演しました。
ハミルトンは、スティーブン・キングのホラー短編小説を原作とした「Children of the Corn」（1984年）で主役を演じました。 興行収入1,400万ドルを記録したこの映画は、批評家に酷評された。 ハミルトンの次の役は、マイケル・ビーンと共演した『ターミネーター』（1984年）だった。 この映画は予想外に商業的にも批評家的にも大成功を収めた。 ターミネーター』の後、ハミルトンはトミー・リー・ジョーンズと共演したアクション・スリラー『ブラック・ムーン・ライジング』に出演。 その後、ミステリーシリーズ『Murder, She Wrote』にゲスト出演してテレビに戻り、好評を博した。 次に、テレビシリーズ「Beauty and the Beast（美女と野獣）」でロン・パールマンの相手役を務めた。 このシリーズは高い評価を得て、エミー賞とゴールデングローブ賞にノミネートされた。
ハミルトンは、マイケル・ケインと共演した『ミスター・デスティニー』（1990年）や、『ターミネーター』の続編である『ターミネーター2：ジャッジメント・デイ』（1991年）で大スクリーンに復帰。 後者は興行的にも大成功を収め、その年の他のどの映画よりも多い5億ドル以上の興行収入を記録した。 ハミルトンは、1作目からのキャラクターの変貌ぶりを強調するために、激しい肉体トレーニングを受けた。 一卵性双生児の妹であるレスリー・ハミルトンは、『ターミネーター2』でリンダの替え玉を務めた。 ハミルトンはこの映画で、MTVムービー・アワードの最優秀女性演技賞と最も魅力的な女性賞を受賞した。 また、テーマパークのアトラクション「T2 3-D」では、サラ・コナーというキャラクターを再び演じた。
彼女は、「A Mother’s Prayer」（1995年）で、夫を亡くし、エイズと診断された母親を演じ、テレビに復帰しました。 ケイト・ネリガン、ブルース・ダーンと共演したこの作品で、ハミルトンはケーブル・ACE賞のドラマ賞を受賞し、1996年にはゴールデン・グローブ賞にもノミネートされました。 同年、ハミルトンは2本の映画を撮影し、1997年に1週間違いで公開された。チャーリー・シーンと共演した『シャドー・コンスピラシー』と、ピアース・ブロスナンと共演した『ダンテズ・ピーク』である。 Shadow Conspiracy』は興行的に失敗したが、『Dante’s Peak』は1億8千万ドルの興行収入を記録し、その年の商業的大ヒット作のひとつとなった。
Hamiltonはその後、テレビシリーズの「Frasier」（シーズン4のエピソード「Odd Man Out」、Laura役）や「According to Jim」に出演し、さらにテレビ映画では「On the Line」、「Robots Rising」、「Rescuers: Stories of Courage: Two Couples」、「Point Last Seen」、「The Color of Courage」などがあります。 ハミルトンと『美女と野獣』の共演者であるロン・パールマンは、ベトナム戦争後のドラマ『ミッシング・イン・アメリカ』（2005年）で再共演している。
2009年には『ターミネーター・サルベーション』でサラ・コナー役として声優のみで復帰。 2010年には「チャック」のキャストに加わり、CIAエージェントでチャックとエリーの長い間行方不明になっていた母親、メアリー・エリザベス・バートウスキー役で定期的にゲスト出演しました。 また、Showtime社のケーブルテレビシリーズ「Weeds」では、シリーズの主人公（メアリー＝ルイーズ・パーカー）のマリファナ供給者としてゲスト出演しています。
2013年、ハミルトンはTVシリーズ「Lost Girl」の第3シーズンのエピソード「Delinquents」にヴァルキリーのアカシア役で出演し、その後、第4シーズンの「End of a Line」と第5シーズンの「Sweet Valkyrie High」の2つのエピソードで再演することになる。 その後、Syfyのシリーズ「Defiance」に、同番組の第2シーズンからレギュラー出演しています。 2019年には、「ターミネーター」でサラ・コナー役を再演しました。 また、ビデオゲーム「Gears 5」では同キャラクターの声を担当しています
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