Pathway Description:

ラパマイシンのメカニスティックターゲット（mTOR）は、非定型のセリン・スレオニンキナーゼで、2つの異なる複合体で存在している。 1つ目のmTOR複合体1（mTORC1）は、mTOR、Raptor、GβL、DEPTORから構成され、ラパマイシンによって阻害される。 mTORC1は、成長因子、エネルギーレベル、細胞内ストレス、アミノ酸など、多様な栄養や環境のシグナルを感知し、統合するマスターグロースレギュレーターである。 Rhebは、mRNA翻訳や脂質合成などの同化プロセスを促進したり、オートファジーなどの異化プロセスを制限する基質をリン酸化することで、これらのシグナルを細胞の成長促進に結びつけている。 低分子GTPaseであるRhebは、GTP結合状態でmTORC1キナーゼ活性を必要かつ強力に刺激するが、その活性はGAPである結節性硬化症のヘテロ二量体TSC1/2によって負に制御されている。 上流からの入力のほとんどは、AktとTSC1/2を経由して、Rhebのヌクレオチド負荷状態を調節するようになっている。 一方、アミノ酸はPI3K/Aktとは無関係にmTORC1にシグナルを送り、mTORC1をリソソーム表面に移動させ、Rhebと接触して活性化させる。 このプロセスは、特にv-ATPase、Ragulator、Rag GTPases、GATOR1/2などの複数の複合体の協調的な作用によって行われる。 mTORC2は、mTOR、Rictor、GβL、Sin1、PRR5/Protor-1、DEPTORから構成される。mTORC2は、Aktを活性化することで細胞の生存を促進し、PKCαを活性化することで細胞骨格のダイナミクスを制御し、SGK1のリン酸化を介してイオン輸送と成長を制御する。 mTORシグナルの異常は、癌、心血管疾患、糖尿病など多くの疾患に関与している。