9.6 治療標的としての上皮

COPDの病因の中心的な役割を担う上皮は、新しいCOPD治療の重要なターゲットです。 現在、COPDの治療には、吸入気管支拡張薬、吸入コルチコステロイド（ICS）、経口PDE4阻害薬などが用いられています。 これらの治療法は、増悪を抑え、運動耐容能を改善し、生活の質を向上させることが示されています。 しかし、この記事を書いている時点では、どの治療法もFEV1の低下や死亡率の低下を示すものではありません。

慢性閉塞性肺疾患に対するグローバルイニシアチブの治療ガイドラインでは、COPDの第一選択の維持療法として長時間作用型の気管支拡張剤を推奨しています。 このクラスの薬剤には、β受容体アゴニストとムスカリン受容体アンタゴニストが含まれます。 これらの薬剤の主な作用機序は気道平滑筋の弛緩を促すことですが、上皮自体にも二次的な作用を及ぼすことが示されています。 In vitroでは、長時間作用型β作動薬であるサルメテロールは、サイトカインおよび接着分子の上皮産生を減少させることにより、IL-4およびTNF-αによる刺激に対するヒト気管支上皮の反応を変化させた。 現在使用されている気管支拡張剤にも、TGF-β経路を調節する作用があることが示されている。 TGF-β経路は、COPDの治療標的として注目されている。 上述したように、TGF-βの活性化は、小気道疾患や粘液分泌過多の発症に統合的に関与している。 しかし、COPDにおけるTGF-β阻害剤の使用は、TGF-βによる気道のリモデリングの悪影響と、肺気腫に対するTGF-βの有益性が釣り合っている可能性があるため、慎重に検討されてきた。 しかし、βアゴニストとムスカリンアンタゴニストは、TGF-β依存性の好中球性炎症を抑制することが示された。 さらに、β作動薬であるサルメテロールは、COPDで機能不全に陥っている可能性のあるCFTRを活性化することが示された。 この効果は、TGF-β活性の上昇によって阻害されたことから、現在の治療法と併せてTGF-βを阻害することで、さらなる効果が期待できると考えられる。 TGF-β関連のEMTを抑制するという点では、ムスカリン拮抗薬がこの分野で有効であることが示されている。 最近では、アジスロマイシンなどのマクロライド系抗生物質が、頻繁に増悪する患者に使用されており、抗炎症作用に加えて、EMTおよび粘液産生の抑制によっても治療効果を発揮する可能性があります。 COPD治療のもう一つの柱はICSです。 グルココルチコイドは、炎症性遺伝子を抑制することにより、炎症経路を減少させる作用があります。 喘息などの他の炎症性気道疾患では、この方法は非常に効果的であると考えられますが、COPDでは炎症過程の大部分がステロイド抵抗性です。 このことが、ステロイド治療による病状の改善が見られない理由と考えられます。 この「ステロイド抵抗性」は、酸化ストレスによるPI3Kd（phosphoinositide 3-kinase-d）経路を介したHDAC2の減少に起因していると考えられています。 HDAC2は、グルココルチコイド受容体の刺激に応答して、核内で炎症性標的遺伝子の発現を低下させる重要な脱アセチル化酵素である。 HDAC2のレベルは、COPDの進行やウイルスによる増悪に応じて低下します。 このHDAC2の効力の低下は、既存の治療法による治療で一部回復する可能性がある。 ホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤であるテオフィリンは、80年以上前から治療に使用されており、現在も気管支拡張剤として世界中で愛用されています。 テオフィリンは、高用量で気管支拡張をもたらすPDE阻害作用に加えて、低用量ではPDEに依存しない方法でPI3Kdを阻害し、HDAC2の活性を高めることが示されている。 小規模な試験では、低用量テオフィリンと低用量ICSを併用することで、COPD患者のコホートにおいて、炎症の指標を減少させ、FEV1を増加させることが示された。 現在、ステロイドと低用量テオフィリンの併用が、グルココルチコイド抵抗性を回復させる有効な戦略となるかどうかを評価するために、大規模な試験が行われている。 PI3Kd阻害剤を用いた薬剤開発は、活発に行われている分野です。 この治療法では、HDAC2の炎症抑制作用を逆転させることで、COPDの深刻な炎症プロセスを軽減し、グルココルチコイドがこのプロセスを阻害する能力を回復させることが期待されています。 また、炎症経路や、呼吸器上皮から分泌・分泌される炎症性メディエーターを直接標的とする試みも行われている。 現在、COPDのターゲットとして研究されているのは、NF-κβ阻害剤、p38 MAPK阻害剤、JAK阻害剤などです。

TGF-βによる気道リモデリングの抑制に加えて、小気道のリモデリングや粘液分泌過多を抑制する経路の研究も数多く行われています。 EGFR経路は、粘液分泌過多におけるEGFRの役割という点で、広範囲に研究されている。 EGFRを阻害する試験が行われたが、残念ながら粘液貯留量を減少させるのに有効な用量では、副作用により制限されていた。 ロシグリタゾンのようなPPAR-γアゴニストは、現在、糖尿病への使用が承認されており、COPDへの使用も期待されている。 これらの薬剤は、粘液分泌を減少させ、ブレオマイシン誘発肺損傷モデルでの線維化を減少させ、さらに抗炎症作用も期待されている。 これらの薬剤はCOPDではまだ試験されていませんが、COPDではエキサイティングな可能性を秘めています」

。