Discussion
ダポキセチンが導入されるまでは、PEの治療には適応外のSSRI、局所麻酔薬、麻薬性鎮痛剤のトラマドールが唯一の医療用医薬品として使用されていました。 PE患者の治療中止率は非常に高く、7,8 Saloniaら7は、生涯続くPEの治療のためにパロキセチンを処方された患者の最大60％が最終的に薬を中止したとしている。
ダポキセチンは、吸収が早く、初期半減期が短いため、PEの「オンデマンド」治療に適しています。 ダポキセチンの血漿中濃度は、フルオキセチンが6時間、パロキセチンが5時間であるのに対し、投与後約1.5時間でピークに達します13。その後、ダポキセチンの血漿中濃度は急速に低下し、投与24時間後にはピーク時のわずか4％の濃度にまで低下します14。
いくつかの無作為化比較試験では、25カ国以上の6,000人以上のPE患者を対象に、ダポキセチンの有効性と安全性が報告されています。15, 16, 17, 18 これらの第3相試験の統合解析では、幾何平均IELTの有意な上昇が認められました5。 さらに、ダポキセチンは、プラセボと比較して、患者報告アウトカムの測定値を改善しました。5 ダポキセチンはまた、男性の生涯性および後天性のPEにも有効でした5, 19, 20
これらの良好な結果にもかかわらず、治療中止率は高いです。 ダポキセチンの臨床試験を統合的に分析したところ、対象者の30.4%が、主に効果がないと感じたことや個人的な理由で治療を中止していました5。最近発表された論文におけるダポキセチンの中止率と中止理由をまとめました（表3）。 中止率は試験の種類や期間によって異なるものの、1.5％から89.6％の範囲であった。 McMahonら21によるPASSION（Asia-Pacific Flexible Dose Study of Dapoxetine and Patient Satisfaction in Premature Ejaculation Therapy）試験（アジア太平洋地域のPE男性を対象とした最近の研究）では、80％以上の被験者が12週目にClinical Global Impression of Change（CGIC）評価で「やや良好」と報告した。 しかし、23.5％の被験者が本剤を中止しました。
表3
先行研究と本研究の比較
| 研究内容 | 研究内容 | 治療期間 | 患者数。 n | 投与中止率 | 中止の理由(%) | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Safarinejad23 (2008) | double-盲検 プラセボ対照、固定用量、無作為化 | 12 wk | 212 | 12.3 | 有害事象、有効性の欠如、追跡調査不能 | ||
| Buvat et al16 (2009) | 無作為化。 二重盲検、プラセボ対照第3相試験 | 24週間 | 1,162 | 43（30mg） | 被験者の選択（21）、追跡調査不能（6）、有害事象（4）。 その他 (12) | ||
| 47（60mg） | 被験者の選択（21）。 | ||||||
| Kaufman et al17 (2009) | randomized, 二重盲検、プラセボ対照、第3相 | 9週間 | 1,238 | 10 | side effects | ||
| McMahon et al25 (2010) | phase 3 double-blind, パラレルグループ | 12 wk | 1,067 | 1.7（30mg）、5.1（60mg） | TEAE | ||
| Mondaini et al4 (2013) | prospective observational | 1y | 120 | 89.6 | 期待はずれ（24.4）、費用（22.1）、副作用（19.8）、性への関心の低さ（19.8）、効能がない（13.9） | ||
| Lee et al24 (2013) | prospective, randomized, double-blind, プラセボ対照 | 12週間 | 57（ダポキセチン30mg） | 45.6 | lost to follow-up (29.8）、有害事象（8.8）、被験者の選択（1.8）、プロトコル違反（5.3） | ||
| 63（ダポキセチン30mg＋ミロデナフィル50mg） | 28.6 | lost to follow-up（15.9）、有害事象（7.9）、被験者の選択（1.6）、プロトコル違反（3.2） | |||||
| Mirone et al25 (2014) | open-label, observational | 12 wk | 6,712 | 1.5 | side effect | ||
| Simsek et al26 (2014) | open-label, 観察的 | 1 mo | 150 | 10 | cost (5), 副作用（3）、期待以下の効果（2） | ||
| Jiann and Huang27 (2015) | phase 4, open-label | mean 2.3 ± 2.1 mo (0-9) | 314 | 25.7 | 貧弱な有効性（62.9）、コスト（45.7）。7） | ||
| Jern et al8 (2015) | open-label, observational | mean 13.3ヶ月 | 132 | 70.6 | 副作用、限定的な有効性、コスト | ||
| Sahin et al28 (2016) | prospective, randomized, controlled | 1 mo | 120 | 6.7（30mg） | lost to follow-up（3.3）、副作用（3.3） | ||
| 10 (60 mg) | 副作用(6.7）、追跡調査不能（3.3） | ||||||
| Verze et al29 (2016) | open-label, postmarketing observational | 12 wk | 6,128 | 10.9 | lost to follow-up（3.5）、個人的理由（2.4）、不十分な回答（1.6）、有害事象（1.0） | ||
| McMahon et al21 (2016) | open-ラベル | 12 wk | 285 | 23.5 | 同意の撤回（8.1）、追跡調査不能（7.4）、有害事象（4.63） | ||
| 今回の研究 | 非盲検、観察研究 | 2y | 182 | 90.1 | コスト（29.9）、オンデマンド治療への失望（25）、副作用（11.6）、期待以下の効果（9.8）、他の選択肢を求めた（5.5）、不明（18.3） |
TEAE=treatment-emergent adverse events.
本研究の中止率は、過去の研究で指摘されたものよりも高かった。 これは、試験デザイン（試験の種類と期間）の違いによるものと考えています。 第3相試験では、患者は薬剤を無償で提供され、試験期間はBuvatら16の研究（24週間、表3）を除き、12週間を超えていませんでした。 綿密なモニタリングと、薬剤が無償であるという事実が、コンプライアンスを向上させたのかもしれない。 現実の世界では、患者は薬にお金を払わなければならないので、有効性に大きな期待を寄せているだろう。 また，薬剤師や医師による服薬指導が不十分であれば，不適切な使用が考えられ，薬効が低下する可能性がある。 これらの要因により、第3相試験よりも高い中止率を記録したものと思われます。 Mondainiら4は、生涯続くPE患者の20％がダポキセチンの治療を開始しないことを決め、治療を開始した患者のほぼ90％が1年以内に治療を中止したと報告しています。
投与中止の理由については、第3相試験とは異なり、有害事象や有効性の欠如が重要視されていないことが注目されました（表3）。 10, 11 オープンラベルの観察研究（我々の研究を含む）では、高額な費用、継続的な治療が必要であることへの失望、個人的な理由が中止の重要な理由であることが示されました4, 8。 ダポキセチンの費用については、韓国の患者は、EDやPEなどの性障害の治療費を国民健康保険でカバーすることができません。 ダポキセチン30mg、60mgは、それぞれ約5米ドル、約10米ドルで販売されており、PDE5阻害剤と同程度の価格となっています。 患者の失望のために、医師は治療開始時に包括的なカウンセリングを行うことを提案します。 患者は、ダポキセチンが射精を一時的にコントロールするのに役立つだけであること、PEはコントロール可能であって治癒可能ではないことを理解しなければならない。 このような丁寧なカウンセリングを行うことで、治療のコンプライアンスが向上する可能性があります。
もう一つの興味深い発見は、全患者の79.1%が6ヵ月以内に治療を中止したにもかかわらず、12ヵ月後には中止率が急激に減少したことです。 これは、現実の世界で1年以上の追跡調査を行ったMondainiら4とJernら8の研究結果と一致しています。 Jernら8は、投薬開始後比較的早い段階で投薬中止を決定することが多いと報告しており、投薬開始後30ヵ月で投薬を中止した患者はいませんでした。
私たちは、後天性PE（生涯PEを除く）、治療前のIELTが2分以上、PDE5阻害薬を使用している、IIEF-EFDスコアが26未満の患者は、試験終了時の脱落率が高い傾向にあることを発見しました。 PDE5阻害剤を使用しているPEとEDの患者がダポキセチンも服用した場合、コストが負担になったかもしれない。 さらに、PDE5阻害剤は、最近、PEの治療に有用であることが示唆されています22。したがって、PDE5阻害剤を服用している患者は、ダポキセチンの投与をより容易に中止する可能性があります。 しかし、Jernら8は、我々が発見したのとは異なり、ダポキセチンの治療を継続した人にEDが多く見られたと報告している。
後天性PEとベースラインIELTが2分以上の患者の脱落率が高かったのは、生涯PEとベースラインIELTが2分未満の患者に比べてPEの症状が重くなかったため、前者の方が服薬を止めやすかったことに起因するかもしれない。
ダポキセチンの中止率は非常に高かったのですが、SSRIの離脱症候群は認められませんでした。 よく見られた副作用は、あくび、吐き気、めまい、頭痛でした。
現在までに、ダポキセチンは、PEに対して承認された唯一の医療選択肢となっています。 ダポキセチンに反応しない患者や服用を拒否した患者のための第二次治療法はありません。
我々の知る限り、今回の非盲検観察研究は、これまでに報告された中で最も長い追跡期間（2年間）を有しています。 しかし、いくつかの限界があることも指摘しておきます。 本研究のデザインにはいくつかのバイアスがかかっており、その第一はリコールバイアスです。 本研究では、有害事象や投与中止の理由などのデータを、電話や郵便を使ってレトロスペクティブに収集した。 第二に、単一施設でdapoxetineを開始することに同意した患者のみを対象としたため、研究開始時にdapoxetineを開始しないことを決定した患者を評価することができなかった。 そのため、本試験の対象者はdapoxetineの第3相試験の対象者とは異なります。 そのため、選択バイアスや反応バイアスがかかっている可能性があります。
ダポキセチンを中止した理由を明らかにしましたが、IELTの変化と中止率の関連は分析しませんでした。
ダポキセチンの中止理由は特定されていますが、IELTの変化と中止率の関連は分析されていません。 ただし、本研究は純粋な観察研究であり、治療を中止した患者の治療後のIELTを確認していない。 評価したパラメータは、PEのタイプ、ベースラインIELT、年齢、PDE5阻害剤の使用、勃起機能の5つです。 より多くのパラメータを多変量解析で評価するさらなる研究が必要である。