褐色細胞腫は、カテコールアミンを分泌するまれなクロマフィン細胞の新生物で、通常、副腎髄質に見られます。 この腫瘍の4分の1は、遺伝によるものです。 高血圧症が最も一般的な症状である。 動悸、発汗、頭痛からなる発作的な症状の典型的な三徴候は、この診断の検討と適切な臨床検査を促すものである。 最も優れた生化学的マーカーは、血漿遊離メタネフリンであり、診断の感度は99％、特異度は89％である。 磁気共鳴画像や放射性ヨウ素を用いたメタヨードベンジルグアニジンスキャンは、手術前に腫瘍の位置を確認するために使用されます。 Woods, MD, MPH, Director of Epidemiology; Sam Awada, MD, Resident; Bethesda Family Medicine Residency Program, Cincinnati, Ohio

Aleda Nash, MD

褐色細胞腫は、二次性高血圧のまれな原因です。 カテコールアミンを分泌するこの腫瘍は、通常、副腎髄質に見られます。 褐色細胞腫は、適切な診断と治療を受ければ治癒可能ですが、認識していないと致命的になる可能性があります。 常に存在するわけではありませんが、高血圧は最も一般的な症状です。 プライマリーケア医は、高血圧、不整脈、またはパニック障害の患者を評価する際に、褐色細胞腫の可能性を考慮すべきである。

原因

褐色細胞腫は正常血圧の人にはまれである。 ある大規模な前向き研究によると、平均年間発生率は100万人あたり約2例であり、女性の発生率は男性よりも高い（それぞれ2.26 vs 1.84）1診断時の平均年齢は43歳である1。 ある研究によると、褐色細胞腫は4180人の高血圧患者のうち8人に認められた。2 腫瘍は副腎髄質内に存在することが多いが、10％から27％は副腎外に存在する。3,4 腫瘍はクロマフィン細胞からなり、カテコールアミン（最も多いのはノルエピネフリンとエピネフリン）を合成・分泌している。

これらの腫瘍のバリエーションを覚えるために、「10の法則」がよく引用されます。 10%が両側性、10%が悪性、10%が副腎皮質外、10%が小児、10%が正常血圧である。 いくつかの研究では、副腎外腫瘍は悪性化のリスクが高いことを示しているが3、最近の研究では、副腎および副腎外褐色細胞腫の患者において同程度のリスクがあることが示された5。褐色細胞腫の感受性遺伝子が最近特定されたことにより、現在では褐色細胞腫の25％が遺伝子変異の結果であると推定されている（表1）6、家族性の型は多くの場合、両側性かつ副腎外であり、悪性化の頻度は低い。

徴候および症状

褐色細胞腫の患者の症状は様々で、無症状のものから、頭痛、動悸、および発汗を伴う重度の高血圧症まである（表2）7。 高血圧は通常、突然発症し、しばしば「発作」と呼ばれるエピソード的な危機において一連の他の症状と関連している。 しかし、臨床症状は、腫瘍が分泌する各カテコールアミンの割合に依存することが多い。

主にノルエピネフリンを分泌している腫瘍は、通常、持続的な高血圧を引き起こすが、大量のエピネフリンを分泌している腫瘍は、一過性の高血圧を引き起こすことがある8。 8

褐色細胞腫の患者では、血圧の急激な上昇は、頻脈、動悸、頭痛、発汗、振戦、不安、および/または懸念を伴うことが多い。 周期的な頭痛、発汗、動悸の典型的な三徴候は、褐色細胞腫に対する感度が89％、特異性が67％である7。この一連の症状は、腫瘍から過剰な量のカテコールアミンが放出された結果であり、これにより代謝率が上昇する。 発作時には、腹痛、胸痛、吐き気、または嘔吐が頻繁に起こります。 発作は、手術、外傷、労働、ストレス、または腹部の内容物を移動させるその他の活動によって引き起こされることがあります。

非常に特異的な症状がないため、鑑別診断は長くなります（表3）。 剖検の研究、および最近では、多くの褐色細胞腫を偶発的に発見した画像技術の使用の増加により9、多くの褐色細胞腫の無症状性が強調されている。

一般的な心臓合併症には、うっ血性心不全、心筋梗塞、不整脈などがありますが、これらはすべて、カテコールアミン誘発性の心筋症によるものです。 腫瘍から突然カテコラミンが放出されると、血管運動による冠循環の収縮が起こり、虚血を引き起こします。

褐色細胞腫はまた、ソマトスタチンや副腎皮質刺激ホルモンなどの他のホルモンを分泌し、クッシング症候群に類似した臨床的特徴を示すことがある。 このような患者は、インスリンの抑制および肝グルコース出力路の刺激により、二次的に耐糖能障害を有することがある。 ほとんどの褐色細胞腫はドーパミンを含まない混合カテコラミンを分泌するが、少数のものはドーパミンだけでなく混合カテコラミンも分泌し、ごく少数のものはドーパミンだけを分泌する。

ドーパミンを分泌する腫瘍の唯一のケースシリーズでは、褐色細胞腫50例中12例がドーパミンと他のカテコールアミンの両方を分泌し、3例がドーパミンのみを分泌した10。 高血圧がないのは、ドーパミンと他のカテコールアミンの比率に関係しているのかもしれない。 本研究では、ドーパミンとカテコールアミンの比率は、高血圧患者では0.380（＋0.274）、正常血圧患者では5.470（＋4.840）であり、診断に対する感度も特異性もなかった。

褐色細胞腫の症状の多くは、時間の経過とともに重症度、持続時間、頻度が増加します。 診断されずに放置された場合、この症状は致命的なものとなります。 したがって、可能性のある症状のいずれかを呈している患者、特にその症状が治療に対して抵抗性である場合には、褐色細胞腫の診断を検討する必要があります。

診断

褐色細胞腫の存在を明らかにするには、いくつかの臨床検査が役立ちます。 最も優れた生化学的マーカーは、血漿メタネフリンである（表4）。 この検査は、診断に対して感度99％、特異度89％である。11 他の生化学的検査の方が特異度は高いが、異なる検査を組み合わせても、血漿遊離メタネフリンを1回測定した場合よりも診断収率は向上しない。11 副腎のコンピュータ断層撮影（CT）または磁気共鳴画像（MRI）スキャンは、通常、診断を確定し、病変部を特定できる。

放射性ヨウ素（131I）メタヨードベンジルグアニジンスキャンは、検査結果が不確定な場合に病変の特徴を明らかにしたり、転移性、再発性、または多発性であることがわかっている副腎外褐色細胞腫を限局するために必要となることがある。 MRIおよび131Iメタヨードベンジルグアニジン検査の感度はともに100％であるのに対し、CTの感度は89％である12。13

3cm以下の副腎腫瘤は、危険性が低く、限られたフォローアップしか必要としない。 以下の特徴を有する副腎腫瘍は、悪性のリスクが高い：1）CT減衰係数が10 Hounsfield units以上、2）サイズが直径5cm以上または再評価時に増大、3）腫瘍内壊死または被膜浸潤の証拠15

報告されている褐色細胞腫の発生率の増加は、画像診断の使用を反映している。 284人の褐色細胞腫患者を対象とした研究では、1978年から1992年の間に41％が診断されたのに対し、1993年から1997年の間には59％が診断された9。これは約3分の1の期間で50％の増加を意味する。

治療法

褐色細胞腫の患者では、典型的なフェノキシベンザミン塩酸塩（Dibenzyline）のようなα1アドレナリン拮抗薬治療で血圧を管理します。 α遮断薬で高血圧が十分にコントロールできない場合は、プロプラノロール塩酸塩（インデラル）によるβ遮断薬を追加します。 β遮断薬は、誇張された圧迫反応を誘発しないように、決してα遮断薬に先行してはならない。 重度の高血圧性クリーゼの患者には、ニトロプルシドナトリウム（Nitropress）の静脈内投与が必要になるかもしれません。

手術前には、アヘン剤、麻薬拮抗剤、ヒスタミン、交感神経刺激剤は、腫瘍からのカテコールアミンの放出を刺激することで高血圧クリーゼを誘発する可能性があるため、避けるべきである。 4 褐色細胞腫の90％は良性であるため、外科的除去は通常完全に治癒する。

悪性は組織学的診断ではなく、局所浸潤または遠隔転移の有無に基づいている。 一般的な転移部位は、後腹膜、骨、肝臓、リンパ節である。 悪性腫瘍の場合、予後は様々である。 ある研究では、悪性副腎内腫瘍の患者の5年生存率は57％、悪性副腎外腫瘍の患者の5年生存率は74％であった16。別の研究では、悪性褐色細胞腫の患者の10年生存率は45％であった17。 長期的なフォローアップが必須である。 5

図解症例

以前は健康であった26歳の白人女性が，数週間前から動悸，胸痛，感覚異常，および進行性の呼吸困難を訴えていた。

この女性は、数週間前から動悸、胸の痛み、感覚異常、呼吸困難を訴えており、また、激しい頭痛を伴う発作的な嘔吐も新たに発症しました。

身体検査では、体温は36.8℃、血圧は122/80mmHg、脈拍は102拍/分、酸素飽和度は室内空気で98%でした。 頭部、目、耳、鼻、喉に異常はなく、肺の聴診も問題ありませんでした。 心血管系の検査では、頻脈であったが、リズムは正常であり、雑音、擦過音、ギャロップはなかった。 その他の検査項目も正常であった。

心電図、胸部X線、血糖値の測定は、心電図に描かれた頻脈を除いてすべて正常でした。 胸部のスパイラルCTスキャンでは、肺塞栓症は陰性でしたが、腹部の右上腹部に11cm×10cm×9cmの腫瘤が認められました。 腫瘤をより鮮明に映し出すために、MRI検査がオーダーされました（図1）。

この患者は評価のために入院しました。 血清ホルモン検査の結果はすべて正常でした。 24時間採尿したところ、尿中カテコールアミン、尿中メタネフリン、特にドーパミンが大幅に上昇していました。 ドーパミンとカテコールアミンの比は6.05でした。

副腎の腫瘤は外科的に摘出されました（図2）。 組織学的検査では，褐色細胞腫に典型的な小葉状／島状パターンが認められた（図3）。

結論

高感度かつ特異的な免疫測定法と画像診断法の利用可能性により，医師は褐色細胞腫の診断を確信を持って下すことができる。 高血圧患者における頭痛、発汗発作、および頻脈の三徴候は、褐色細胞腫の検索を促すべきである。 腫瘍が良性であれば、通常、予後は良好である。 悪性の場合、10年生存率は50％以下である。

自己診断テスト

1. 褐色細胞腫に関する以下の記述は，例外を除いてすべて正しい。

• 約4分の1は遺伝子変異の結果である
• 患者は視覚障害を持つことがある

2. 褐色細胞腫の一般的な合併症ではないものはどれですか？

• Cor pulmonale
• Tachycardia

3. 褐色細胞腫の以下の特徴はすべて、悪性腫瘍のリスクを高めますが、例外もあります。

• CT減弱係数が11Hounsfield units
• 被膜浸潤

4.診断に最も正確な生化学検査はどれか。

• 血漿メタネフリン
• 血漿カテコールアミン

5. 褐色細胞腫の治療に関する次の記述のうち、正しくないものはどれですか？

• α1遮断薬治療にβ遮断薬治療を追加することができる
• 約30％の患者が発作性高血圧症の後遺症を持っている。

（参考文献の最後に回答）

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答えは以下の通りです。

1. A；2.B；3.A；4.B；5.D

1.