By Caroline Helwick
May 25, 2019

中等度から高リスクのSmoldering多発性骨髄腫患者において。 中高リスクのくすぶり型多発性骨髄腫患者において、単剤のレナリドミドによる治療は、観察と比較して、3年後の病勢進行のリスクを72%減少させた。1 第3相のE3A06試験の結果は、2019年のASCO年次総会に先立ち、アトランタのエモリー大学のSagar Lonial医学博士（FACP）によってプレスブリーフィングで発表されました。

「くすぶり型骨髄腫を対象としたこれまでで最大規模の無作為化試験において、かなりの割合の患者で症候性骨髄腫の発症を予防できることが示されました」とLonial博士は述べています。

真の治療戦略が違いをもたらすかどうかはわかりませんが、介入が違いをもたらすことは示されました」。

– Sagar Lonial, MD, FACP

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くすぶり型多発性骨髄腫の患者は、CRAB基準（カルシウムの上昇、腎不全、貧血、骨粗鬆症）を欠く早期の無症候性疾患であるが、CRAB基準を満たしていることが重要である。

CRAB基準（カルシウム上昇、腎不全、貧血、骨病変）を満たさない初期の無症候性多発性骨髄腫患者は、通常、経過観察され、治療は行われません。

「多発性骨髄腫の患者さんが、臓器障害の証拠を回復させるために早急な治療を必要としていることに疑問の余地はありませんが、私たちが苦労している課題は、臓器障害のない患者さんのうち、疾患進行のリスクが最も高い患者さんを特定し、介入しようとすることです」とLonial博士は述べています。

「くすぶり病」と分類された患者さんは、一般的に疾患進行のリスクが年間約10%です。

スペインの骨髄腫グループによる以前の知見

この研究は、スペインの骨髄腫グループによる以前の研究を基にしています。スペインの骨髄腫グループは、2015年に実施された小規模なPETHEMA試験において、病気の進行リスクが高い患者を対象に、レナリドミド/デキサメタゾンが観察に比べて無増悪生存期間と全生存期間を改善することを報告しました2。

しかしながら、この試験では、今回の試験デザインで回避できた点が批判されています。すなわち、患者が高度な画像処理技術を用いてスクリーニングされていないこと、研究者が高リスクの定義を古くから適用していること、レジメンにデキサメタゾンが含まれており、レナリドミドの効果を分離することができないことなどです。

「X線が陰性の患者でも、磁気共鳴画像（MRI）やポジトロン・エミッション・トモグラフィー（PET）スキャンでは骨疾患が認められる可能性があるため、この研究が最新の画像を使用していないという事実は重要です」とLonial博士は指摘しています。 “

E3A06では、単剤のレナリドミドを使用する目的であるクローンの制御ではなく、悪性のクローンを抑制または排除して一時的な反応をもたらすデキサメタゾンも排除しました。

前回の試験は、重要視されていたものの、標準的な治療法を変えるものではありませんでした。「しかし今、E3A06試験では、PETHEMA試験と合わせて、予防戦略による早期介入が、症状のある骨髄腫への転換のリスクを減らすことができると、多くの人が主張しています。”

E3A06の詳細

E3A06はグループ間無作為化第III相試験で、中リスクまたは高リスクのくすぶり型骨髄腫に分類された患者を対象に、レナリドミド単剤投与の効果を観察と比較して検証しました。

最初の第II相ランイン試験では、安全性を確認するために44名の患者にレナリドミドが投与されました。 第3相試験では、182名の患者が、レナリドミド（25mg/日、28日中21日）または観察のいずれかに無作為に割り付けられました。 ベースラインの特性は、両群間で類似していました。 観察期間の中央値は、第 II 相試験では 71 カ月、第 III 相試験では 28 カ月でした。

無増悪生存率の有意な低下

3年目には、すべてのレナリドミド投与を受けた第II相コホートの87％が無増悪となり、5年目には78％が無増悪となりました。 第3相の比較では、表1に示すように、1年、2年、3年の無増悪生存率は、レナリドミドが98％、93％、91％であったのに対し、観察ではそれぞれ89％、76％、66％でした（ハザード比＝0.28、P＝0.0005）。

興味深いことに、低リスク、中リスク、高リスクのグループに分けた場合、それぞれのグループが早期介入から「ほぼ同等」の利益を得られることがわかりました。 “これは、高リスクの患者が現在対象としている患者であることを示唆していますが、さらなる調査の対象となるのは、症状のある疾患の予防に役立つことを示した試験がまだない中間グループかもしれません。

低中等度リスクの患者は、わずかな遊離軽鎖比の異常のみを対象とするように条件を緩和して登録されました。

有害事象

グレード3～4の非血液学的毒性が約28％の患者に、グレード3～4の血液学的毒性（主に好中球減少）が約6％の患者に認められました。 侵襲性二次原性腫瘍の累積発生率は、レナリドミド群で5.2％、観察群で3.5％でした。

QOLスコアは両群間で差がありませんでした。

Looking Ahead

くすぶり型骨髄腫の予防戦略は、症状のある疾患に採用されている治療戦略よりも集中的ではない可能性が高いと、同氏は述べています。 “

現在進行中の研究では、レナリドミド、デキサメタゾン、ダラツムマブの併用や、その他の新しい活性剤の使用など、より積極的な介入が行われています。 他の研究では、導入療法、コンソリデーション、移植、2年間の維持療法の効果を評価しています。 “

「真の治療戦略が違いを生むことはわかっていませんが、介入が違いを生むことはわかっています。 ■