インデラルLA（プロプラノロール）。用途、用法、副作用、相互作用、警告

臨床薬理学

一般的

プロプラノロールは非選択的なβ-アドレナリン受容体遮断薬であり、他の自律神経系の作用を有しない。プロプラノロールは、βアドレナリン受容体を刺激する薬剤と、利用可能な受容体部位をめぐって競合する。プロプラノロールでβ受容体へのアクセスが阻害されると、βアドレナリン刺激に対する強心作用、強壮作用、血管拡張作用が比例して低下する。プロプラノロールは、β遮断に必要な量以上の投与で、アキニジン様または麻酔薬様の膜作用を示し、心筋活動電位に影響を与えます。

インデラルLAは、従来のプロプラノロールのmg対mgの単純な代替品とはみなされず、達成される血中濃度は、同量を1日2～4回投与した場合の血中濃度とは一致しません（「用法・用量」の項参照）。従来のプロプラノロールからインデラルLAに変更する際には、特に投与間隔終了時の効果を維持するために、上乗せ再投与の必要性を考慮する必要があります。

作用機序

プロプラノロールの降圧作用の機序は確立されていません。降圧作用に関与していると考えられる因子としては降圧作用に関与する因子としては、(1)心拍出量の減少、(2)腎臓からのレニン放出の抑制、(3)脳の血管運動中枢からの緊張性交感神経の流出の抑制、などが考えられている。総末梢抵抗は初期には増加するが、プロプラノロールの慢性的な使用により、治療前のレベルまたはそれ以下に再調整される。

狭心症では、プロプラノロールは、カテコラミンによる心拍数、収縮期血圧、心筋収縮の速度と程度の上昇を抑制することにより、任意のレベルの努力における心臓の酸素必要量を一般的に減少させます。プロプラノロールは、左心室繊維長、拡張末期血圧、収縮期駆出期間を増加させることにより、酸素必要量を増加させる可能性があります。

プロプラノロールは、β-アドレナリン遮断に関連した濃度で抗不整脈作用を発揮し、これが主要な抗不整脈作用のメカニズムであると考えられる。また、β遮断以上の用量では、キニジン様あるいは麻酔薬様の膜作用を示し、心筋活動電位に影響を与える。

プロプラノロールの抗片頭痛作用のメカニズムは確立されていません。

Pharmacolinetics and Drug Metabolism

Absorption

プロプラノロールは親油性が高く、経口投与でほぼ完全に吸収される。しかし、肝臓での初回代謝が高く、平均して約25％のプロプラノロールしか全身に行き渡りません。インデラルLAカプセル（60、80、120、160mg）は、プロプラノロール塩酸塩を予測可能な速度で放出します。

インデラルLAのバイオアベイラビリティに対する食事の影響は調査されていません。

分布

循環しているプロプラノロールの約90％は血漿タンパク質（アルブミンおよびα-1-酸性糖タンパク質）に結合しています。この結合はエナンチオマー選択的である。 S(-)-エナンチオマーはα-1糖タンパク質に、R(+)-エナンチオマーはアルブミンにそれぞれ優先的に結合します。

代謝と排泄

プロプラノロールは広範囲で代謝され、ほとんどの代謝物は尿中に現れます。プロプラノロールは、芳香族水酸化（主に4-水酸化）、N-脱アルキル化とそれに続く側鎖酸化、および直接グルクロン酸化の3つの主要経路で代謝される。全代謝量に対するこれらの経路の寄与率は、それぞれ42％、41％、17％と推定されていますが、個人差がかなりあります。

インビトロ試験では、プロプラノロールの芳香族水酸化反応は主にポリモーフィックなCYP2D6によって触媒されることが示されています。また、側鎖の酸化は主にCYP1A2、ある程度はCYP2D6によって行われます。

プロプラノロールはCYP2C19の基質であり、腸管排出トランスポーターであるpglycoprotein(p-gp)の基質でもある。

健常者では、CYP2D6の高度な代謝者（EM）と低代謝者（PM）の間で、経口クリアランスや排泄半減期に差は見られませんでした。

インデラルLAカプセルの24時間の定常状態におけるプロプラノロールの血漿中濃度時間曲線下面積（AUC）は、同量のインデラル錠を分割して1日に投与した場合のAUCの約60～65％であった。インデラルLAカプセルのAUCが低いのは、プロプラノロールの吸収速度が遅いため、プロプラノロールの肝代謝が亢進しているためです。 24時間後の血中濃度は、約12時間はほぼ一定で、その後、指数関数的に低下します。

エナンチオマー

プロプラノロールはR(+)とS(-)の2つのエナンチオマーのラセミ混合物である。 S(-)エナンチオマーはR(+)エナンチオマーの約100倍の力でβアドレナリン受容体を遮断します。健常者がラセミ体のプロプラノロールを経口投与した場合、立体選択的な肝代謝により、S(-)エナンチオマーの濃度はR(+)エナンチオマーの濃度を40～90％上回っていた。

特殊な集団

高齢者

インデラルLAの薬物動態は65歳以上の患者では検討されていません。

高齢者12名（62～79歳）と若年者12名（25～33歳）を対象とした試験において、高齢者ではプロプラノロールのS-エナンチオマーのクリアランスが低下していました。

プロプラノロールのクリアランスは、加齢に伴い酸化力（環の酸化と側鎖の酸化）が低下するために低下します。

プロプラノロールのクリアランスは加齢とともに減少します。 30～84歳の患者32名にプロプラノロール20mgを単回投与したところ、4-ヒドロキシプロプラノロール（40HP環酸化）およびナフトキシ乳酸（NLA側鎖酸化）の部分代謝クリアランスと年齢との間に逆相関が認められました。

性別

健康な女性9名と健康な男性12名を対象とした試験では、テストステロンの投与や月経周期はプロプラノロールエナンチオマーの血漿中結合に影響を与えませんでした。一方，エチニルエストラジオールを投与すると，エナンチオ選択的ではないものの，プロプラノロールの結合力が有意に低下した。これらの結果は、テストステロンシピオン酸塩を投与して、プロプラノロールの代謝に対するテストステロンの刺激的な役割を確認し、男性のプロプラノロールのクリアランスはテストステロンの循環濃度に依存すると結論づけた別の研究と矛盾している。

人種

プロプラノロールを服用している白人男性12名とアフリカ系アメリカ人男性13名を対象とした研究では、定常状態でのR(+)-およびS(-)-プロプラノロールのクリアランスが、アフリカ系アメリカ人では白人に比べてそれぞれ約76％および53％高いことが示されました。

中国人は白人に比べて血漿中の未結合プロプラノロールの割合が多く（18％～45％）、これはα-1-酸性糖タンパク質の血漿中濃度が低いことと関連していました。

腎不全

腎不全患者におけるインデラルLAの薬物動態は検討されていません。

プロプラノロール40mgを単回経口投与した慢性腎不全患者5名、定期的に透析を受けている患者6名および健常者5名を対象とした試験では、慢性腎不全患者のプロプラノロールの血漿中ピーク濃度（Cmax）は、透析患者（47±9ng/mL）および健常者（26±1ng/mL）の2～3倍（161±41ng/mL）であったとの報告がある。

これまでの研究で、様々な重症度の腎不全患者では、プロプラノロールの吸収速度が遅れ、半減期が短くなることが報告されています。

慢性腎不全患者では、半減期が短いにもかかわらず、腎機能が正常な被験者に比べて、プロプラノロールのピーク血漿濃度が3～4倍、代謝物の総血漿濃度が最大で3倍高いことが報告されています。

慢性腎不全は、肝チトクロームP450活性の低下による薬物代謝の低下と関連しており、その結果、「初回通過」クリアランスが低下します。

肝機能障害

肝機能障害のある患者におけるインデラルLAの薬物動態は検討されていませんが、プロプラノロールは肝臓で幅広く代謝されます。肝硬変患者6名と健常者7名を対象に、プロプラノロール長時間作用型製剤160mgを1日1回、7日間投与した結果、肝硬変患者のプロプラノロールの定常濃度は、対照者に比べて2.5倍に上昇しました。

薬物相互作用

すべての薬物相互作用試験はプロプラノロールで行われました。インデラルLAカプセルとの薬物相互作用のデータはありません。

チトクロームP-450酵素の基質、阻害剤または誘導剤との相互作用

プロプラノロールの代謝には、チトクロームP-450系（CYP2D6、1A2、2C19）の複数の経路が関与しているため。

プロプラノロールの代謝には、チトクロームP-450系の複数の経路（CYP2D6、1A2、2C19）が関与しているため、これらの経路で代謝されたり、活性（誘導や阻害）に影響を与える薬剤との併用は、臨床的に関連する薬物相互作用を引き起こす可能性があります（「注意事項」の「薬物相互作用」を参照）。

CYP2D6の基質または阻害剤

アミオダロン、シメチジン、デラヴジン、フルオキセチン、パロキセチン、キニジン、アンドリトナビルなどのCYP2D6の基質または阻害剤との併用により、プロプラノロールの血中濃度および/または毒性が上昇する可能性があります。また、ラニチジンやランソプラゾールとの相互作用は認められませんでした。

CYP1A2の基質または阻害剤

イミプラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、フルボキサミン、イソニアジド、リトナビル、テオフィリン、ジレウトン、ゾルミトリプタン、リザトリプタンなどのCYP1A2の基質または阻害剤との併用により、プロプラノロールの血中濃度や毒性が上昇する可能性があります。

CYP2C19の基質または阻害剤

フルコナゾール、シメチジン、フルオキセチン、フルボキサミン、テニオポシド、トルブタミドなどのCYP2C19の基質または阻害剤との併用により、プロプラノロールの血中濃度および/または毒性が上昇する可能性があります。

肝薬物代謝の誘導剤

リファンピン、エタノール、フェニトイン、フェノバルビタールなどの誘導剤との併用により、プロプラノロールの血中濃度が低下する可能性があります。

循環器系の薬

抗不整脈薬

プロパフェノンのAUCは、プロプラノロールとの併用で200％以上増加します。

キニジンとの併用によりプロプラノロールの代謝が低下し、血中濃度が2〜3倍に上昇し、臨床的なβ遮断作用が強くなる。

リドカインの代謝は、プロプラノロールとの併用により阻害され、リドカイン濃度は25％上昇する。

カルシウム拮抗薬

プロプラノロールの平均C値とAUCは、ニソルジピンとの併用によりそれぞれ50％と30％、ニカルジピンとの併用により80％と47％上昇する。

ニフェジピンの平均CおよびAUCは、プロプラノロールの併用により、それぞれ64％および79％増加した。

プロプラノロールは、ベラパミルおよびノルベラパミルの薬物動態に影響を与えない。

プロプラノロールはベラパミルおよびノルベラパミルの薬物動態に影響を与えない。

非循環系薬剤

片頭痛薬

ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンとプロプラノロールを併用したところ、ゾルミトリプタン（AUCが56％、Cmaxが37％増加）またはリザトリプタン（AUCが67％、Cmaxが75％増加）の濃度が上昇したとのこと。

テオフィリン

テオフィリンとプロプラノロールの併用により、テオフィリンの経口クリアランスが30〜52％減少する。

オキサゼパム、トリアゾラム、ロラゼパム、アルプラゾラムの薬物動態は、プロプラノロールとの併用では影響を受けません。

神経弛緩薬

長時間作用型のプロプラノロールを160mg/日以上の用量で併用したところ、チオリダジンの血漿中濃度が55％～369％、チオリダジン代謝物（メソリダジン）の濃度が33％～209％増加した。

プロプラノロールにクロルプロマジンを併用すると、プロプラノロールの血漿中濃度が70％上昇した。

抗潰瘍薬

プロプラノロールに非特異的CYP450阻害剤であるシメチジンを併用すると、プロプラノロールのAUCおよびCmaxがそれぞれ46％および35％増加した。

長時間作用型のプロプラノロールにメトクロプラミドを併用しても、プロプラノロールの薬物動態には大きな影響はありませんでした。

脂質低下薬

プロプラノロールにコレスチラミンまたはコレスチポールを併用すると、プロプラノロールの濃度が最大50%低下した。

プロプラノロールにロバスタチンまたはプラバスタチンを併用すると、両者のAUCが18%から23%低下したが、薬力学的な変化はなかった。

ワルファリン

プロプラノロールとワルファリンの併用により、ワルファリンのバイオアベイラビリティが増加し、プロトロンビン時間が増加することが示されている。

薬力学と臨床効果

高血圧

レトロスペクティブな非対照試験において、拡張期血圧が110～150mmHの患者107名に、プロプラノロール120mgを6ヶ月以上にわたって1日1回投与し、利尿剤とカリウムを併用しましたが、他の高血圧治療薬は併用しませんでした。

軽度または中等度の重症高血圧患者74名を対象に、インデラルLA160mgを1日1回投与するか、プロプラノロール160mgを1日1回または80mgを2回投与する二重盲検無作為化クロスオーバー試験を4件実施しました。これらのうち3つの試験は、4週間の治療期間で実施されました。 1つの試験では、24時間後に評価されました。

狭心症

32歳から69歳までの安定した狭心症患者32名を対象とした二重盲検プラセボ対照試験において、プロプラノロール100mgを1日1回i.d.投与しました。

中等度の狭心症を有する男性患者12名を対象に、二重盲検クロスオーバー試験を実施しました。患者はインデラルLA 160mgを1日1回投与する群と、従来のプロプラノロール40mgを1日4回投与する群に無作為に分けられ、2週間投与された。試験中、ニトログリセリンの服用は可能であった。運動負荷試験では、血圧、心拍数、心電図を記録した。

別の二重盲検無作為化クロスオーバー試験では、狭心症患者13名を対象に、プロプラノロールLA 160mgを1日1回、従来のプロプラノロール40mgを1日4回投与し、その有効性を評価しました。狭心症が発症するまでの間、患者は運動をしながら心電図を記録した。インデラルLAは、運動量、ST-segment depression、狭心症発作の回数、ニトログリセリンの消費量、収縮期および拡張期の血圧、運動後の再起時の心拍数において、従来のプロプラノロールと同等の効果を示しました。

片頭痛

片頭痛患者62名を対象に、1日3回または4回、プロプラノロール20～80mgを投与した34週間のプラセボ対照4期間投与クロスオーバー試験を実施。その結果、プロプラノロール投与群は、プラセボ投与群に比べて、頭痛日数とそれに伴う頭痛の重さを総合した頭痛単位指数が有意に減少しました。

肥大型大動脈下狭窄症

ニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラス2または3の症状があり、心臓カテーテル検査で肥大型大動脈下狭窄症と診断された13人の患者を対象に、プロプラノロール40～80mgを1日1回経口投与し、最長17ヵ月間追跡した非対照シリーズでは、プロプラノロール40～80mgを1日1回経口投与しました。プロプラノロールの投与により、ほとんどの患者でNYHAクラスの改善が認められた

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