注意事項

一般的な注意事項

電解質不均衡およびBUN増加

マクサイド（トリアムテレンおよびヒドロクロロチアジド）を投与されている患者は、体液または電解質の不均衡、すなわち低ナトリウム血症、低カリウム血症および低マグネシウム血症を注意深く監視する必要があります。 低ナトリウム血症、低クロル性アルカローシス、低カリウム血症、低マグネシウム血症などです。 電解質の不均衡を検出するための血清電解質の測定は、適切な間隔で行うべきである。 血清および尿中の電解質の測定は特に重要であり、患者が嘔吐している場合や非経口的に輸液を受けている場合には頻繁に実施すべきである。 体液・電解質バランスが崩れる前兆や症状としては、口渇、口の渇き、脱力感、無気力、眠気、落ち着きのなさ、筋肉痛や痙攣、筋疲労、低血圧、乏尿、頻脈、吐き気や嘔吐などの胃腸障害などが挙げられます。

チアジド系薬剤投与中の塩化物不足は一般的に軽度であり、特別な状況下（肝疾患や腎疾患など）を除き、通常は特別な治療を必要としません。 希釈性低ナトリウム血症は、暑い時期に浮腫んだ患者に起こることがあります。適切な治療は、低ナトリウム血症が生命を脅かすような稀な場合を除き、食塩の投与ではなく水分制限です。

低カリウム血症は、チアジド系薬剤の投与、特に急激な利尿、重度の肝硬変がある場合、副腎皮質ホルモン、ACTH、アムホテリシンBの併用時、またはチアジド系薬剤の長期投与後に発症することがある。

十分な電解質の経口摂取が妨げられることも低カリウム血症の原因となります。

MAXZIDE（トリアムテレンおよびヒドロクロロチアジド）は、血中尿素窒素濃度（BUN）、クレアチニン濃度またはその両方の上昇を引き起こす可能性があります。 これはおそらく腎毒性の結果ではなく、糸球体濾過速度の可逆的な低下または血管内液量の枯渇による二次的なものです。 BUNおよびクレアチニン値の上昇は、分割投与の利尿剤治療を受けている患者でより頻繁に起こる可能性があります。 特に高齢者、肝疾患が疑われるまたは確認された患者、腎不全の患者では、定期的にBUNおよびクレアチニンの測定を行う必要があります。

肝性昏睡

MAXZIDEは、体液および電解質バランスのわずかな変化が肝性昏睡を早める可能性があるため、肝機能障害または進行性肝疾患のある患者には注意して使用する必要があります。

腎結石

トライアムテレンは、他の結石成分と関連して腎結石で報告されています。

葉酸欠乏症

トリアムテレンは弱い葉酸拮抗薬であり、葉酸の貯蔵量が減少している場合には巨細胞症の発現に寄与する可能性があります。

高尿酸血症

チアジド系薬剤の投与を受けている特定の患者では高尿酸血症が発現したり、急性痛風が誘発されることがある。

代謝および内分泌作用

チアジド系薬剤は、甲状腺障害の徴候を伴わずに血清PBI濃度を低下させることがある

カルシウムの排泄はチアジド系薬剤により低下する。 高カルシウム血症および低リン酸血症を伴う副甲状腺の病理学的変化が、チアジド系薬剤の長期投与を受けた少数の患者で観察されている。 副甲状腺機能亢進症の一般的な合併症である腎結石症、骨吸収、消化性潰瘍は認められていない。

糖尿病患者のインスリン必要量は増加、減少または変化しないことがある。

過敏症

アレルギーまたは気管支喘息の既往歴の有無にかかわらず、チアジド系薬剤に対する過敏反応が起こる可能性がある。

チアジド系薬剤による全身性エリテマトーデスの増悪または活性化の可能性が報告されている。

非臨床毒性

発がん性、変異原性、生殖能力の障害

発がん性

トリアムテレン/ヒドロクロロチアジド配合剤であるMAXZIDEの長期投与試験は実施されていない。

Triamterene

National Toxicology Programの後援のもとに行われた試験では、0、150、300または600ppmのトライアムテレンを含む飼料をラット群に、0、100、200または400ppmのトライアムテレンを含む飼料をマウス群に与えた。 最も高い試験濃度に曝された雄と雌のラットには，それぞれ約25および30mg/kg/dayのトリアムテレンが投与された。

雌雄のマウスにおいて、最高用量で肝細胞新生物（主に腺腫）の発生率が増加した。

この用量は、雄と雌のマウスのMRHDである300mg/kg（50kgの患者に換算すると6mg/kg/day）の体重ベースでそれぞれ7.5倍と10倍、体表面積ベースで0.7倍と0.9倍に相当します。 ラット試験における肝細胞新生物（専ら腺腫）は、トライアムテレンに暴露した男性に限られていましたが、発生率には用量依存性がなく、いずれの用量レベルにおいても対照の発生率との統計的に有意な差は認められませんでした。

ヒドロクロロチアジド

米国国家毒性プログラム（NTP）の支援の下で実施されたマウスおよびラットを対象とした2年間の摂食試験では、ヒドロクロロチアジドをそれぞれ600および100mg/kg/日まで投与した。 体重ベースでは、MAXZIDEの成分であるヒドロクロロチアジドの最大推奨ヒト投与量（MRHD）の600倍（マウス）および100倍（ラット）に相当する（50kgの患者を基準とした場合、50mg/日または1mg/kg/日）。 また、体表面積に換算するとMRHDの56倍（マウス）、21倍（ラット）となる。 これらの試験では、ヒドロクロロチアジドの発がん性について、ラットおよび雌マウスでは証拠が得られませんでしたが、雄マウスでは肝がん発生の証拠が明確に得られました。

変異原性 MAXZIDE（トリアムテレン/ヒドロクロロチアジド配合剤）の変異原性に関する試験は実施されていない。 チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞では、代謝活性化の有無にかかわらず、染色体異常を誘発しなかったが、姉妹染色分体交換を誘発した。

ヒドロクロロチアジド

Salmonella typhimuriumの菌株

TA 98、TA 100、TA 1535、TA 1537およびTA 1538を用いたin vitro試験（Ames試験）において、ヒドロクロロチアジドは遺伝毒性を示さなかった。

TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537, TA 1538 の Salmonella typhimurium 菌株を用いたエイムズ試験、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）を用いた染色体異常試験、マウス生殖細胞染色体、チャイニーズハムスター骨髄染色体、ショウジョウバエの性連鎖劣性致死形質遺伝子を用いたin vivo試験など。 ヒドロクロロチアジドの濃度が43～1300mcg/mLのin vitro CHO姉妹染色体交換試験（clastogenicity）およびマウスリンパ腫細胞（mutagenicity）試験で陽性の結果が得られた。

生殖機能の障害

MAXZIDE、Triamterene/Hydrochlorothiazide併用療法、またはTriamterene単独療法が動物の生殖機能に及ぼす影響についての研究は行われていません。

ヒドロクロロチアジド

ヒドロクロロチアジドは、交配前および妊娠期間中にマウスおよびラットにそれぞれ100および4mg/kg/日までの用量を食餌で曝露した試験において、男女を問わず生殖能力に悪影響を及ぼさなかったとされています。

Pregnancy

Teratogenic Effects

MAXZIDE

MAXZIDEによる胎児への害の可能性を判断するための動物生殖試験は行われていない。 しかし、ラットを用いた一世代試験では、MAXZIDEの組成をトライアムテレンとヒドロクロロチアジドを1:1の比率で使用することで近似させた（30:30mg/kg/day）。

妊娠中の女性に対するMAXZIDEの安全な使用については、十分にコントロールされた研究がないため、確立されていません。

Triamterene

ラットにおいて、体重ベースでMRHD（Maximum Recommended Human Dose）の20倍、体表面積ベースでMRHDの6倍という高用量で繁殖試験が行われましたが、Triamtereneによる胎児への害は認められませんでした。

動物の生殖試験は必ずしもヒトの反応を予測するものではないので、本剤は明らかに必要な場合にのみ妊娠中に使用すべきである。

ヒドロクロロチアジド

ヒドロクロロチアジドを妊娠マウスおよびラットの主要器官形成期にそれぞれ3,000および1,000mg/kg/dayまで経口投与した。 これらの用量は、体重ベースではマウス3000、ラット1000、体表面積ベースではマウス282、ラット206に相当するMRHDの倍数であるが、胎児への有害性の証拠はなかった。 しかし、妊娠中の女性を対象とした十分に管理された研究はありません。

非催奇形性

チアジド系およびトリアムテレンは胎盤関門を通過し、臍帯血中に現れることが示されている。 妊婦にチアジド系およびトリアムテレンを使用する際には、予想される有益性と胎児に起こりうる危険性を比較検討する必要がある。

特定の集団における使用

授乳中の母親

チアジド系薬剤とトリアムテレンの併用については、授乳中の母親を対象とした試験は行われていません。 トリアムテレンは動物の乳汁中に現れるため、ヒトでも発生する可能性があります。 サイアザイド系薬剤はヒトの母乳中に排泄される。 配合剤の使用が不可欠と判断される場合には、授乳を中止すること。

小児に対する使用 安全性及び有効性は確立していない。