by Dr. C.H. Weaver M.D. Medical Editor, updated 5/2020

ホジキンリンパ腫の初期治療に失敗した人でも、高用量化学療法（HDC）や自家幹細胞移植（ASCT）、CAR T細胞、精密がん治療薬などを用いれば、治癒する可能性があります。 現在のジレンマは、これらの治療法をどのように使うのがベストなのかということです。

再発・再燃したHLの患者さんは、大きく2つに分けられます。 1つは、化学療法を行っても、最初のうちは完全にがんが消えない、あるいは寛解しない患者さんで、「導入失敗」と呼ばれています。 また、初期治療で完全寛解した後に、がんが再発した患者さんもいます。 このような患者さんは、HLの再発または再燃と呼ばれます。 HLの再発は、最初の寛解から数ヶ月から数年後に起こることもありますが、再発の大部分は最初の治療から2年以内に起こります。 (1)

歴史的には、再発したHLの患者は、それまでに投与されていない薬剤を用いた追加化学療法や放射線療法を受けていた。 再発した患者に数サイクルの「サルベージ」化学療法を行うと、30～40％の患者で癌が完全に消失または寛解し、20％程度の患者は追加の癌を再発することなく生存する。 (1)

1990年代に入り、HDCとASCTは従来のサルベージ化学療法と比較して、より多くの再発高症患者を治癒させることが明らかになり、HDCは再発高症患者の大部分に対する標準的な治療法となりました。 (2,3,4)

基本的な戦略は、低用量の化学療法よりも高用量の化学療法の方が、より多くのがん細胞を死滅させることができるというものです。 しかし残念なことに、がん細胞を破壊するために高用量の治療を行うと、正常な細胞にもダメージを与えてしまいます。 HDCによる破壊の影響を最も受けやすい正常細胞は、骨髄にある血液を作る「幹細胞」です。

ASCTは40年以上前に開発され、その開発者は1990年にノーベル医学賞を受賞しています。

ASCTは40年前に開発され、その開発責任者は1990年にノーベル医学賞を受賞しています。この数十年の間に、入院期間は1～2週間に短縮され、HDCやASCTに伴うリスクは標準的な化学療法に比べてそれほど大きくはありません。 (4,5)

• HDCについてもっと知る & ASCT

ロイヤルマーズデン病院の研究者らは、1985年から2005年の間にASCTを受けた再発性HL患者195人の長期データを報告しました。

• 61%の患者が癌の完全消失を達成しました。
• 生存期間の中央値は9年でした。
• 無進行生存期間の中央値は3年でした。
• 5年および10年の全生存率はそれぞれ55%と49%でした。
• 10%の患者が二次がんを発症し、そのほとんどが急性骨髄性白血病または骨髄異形成症候群であった。

アドセトリス（ブレンツキシマブ・ベドチン）

アドセトリスは、HL細胞に存在するCD30と呼ばれるタンパク質を標的とする精密がん治療薬です。 アドセトリスは、CD30陽性細胞に付着して侵入し、強力な化学療法剤であるモノメチルアウリスタチンEを放出します。アドセトリスと化学療法を併用することで、進行したHLの標準的な初期治療となり、HDCやASCTの結果も改善すると考えられています。 (7,8,9)

再発/難治性HLにおけるアドセトリスとPETを用いたサルベージ療法

再発/難治性HLの患者は、通常、ASCTの前に数サイクルの化学療法を受けます。 これにはICE（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）と呼ばれるレジメンが用いられることが多いのですが、これは毒性が強いものです。

研究者たちは、移植前のICEを避けるために、PETを正常化することを目的としたアドセトリスを使用しました。 小規模な試験では、再発/難治性のHL患者46名が、毎週アドセトリスを2サイクル投与された後、PET画像診断を受けました。 PET が正常化した患者は直接 ASCT に進み、正常化しなかった患者は 2 サイクルの増強 ICE を受けました。 アドセトリスとICEの併用、または併用しなかった場合の完全奏効率は80％で、30％の患者はICEによるサルベージ療法を完全に回避し、そのままASCTに進むことができました。 (9)

ASCT後のホジキンリンパ腫の再発

再発したHL患者の大部分は、ASCTまたはCAR Tによる初期のサルベージ治療で治癒しますが、一部の患者はこれらの治療後に再発します。

キイトルーダ®は、がんと闘う身体の免疫システムを回復させるモノクローナル抗体です。 PD-L1と呼ばれる、がん細胞が免疫系の攻撃から逃れるために使用する特定のタンパク質をブロックすることで、抗がん作用を発揮します。 PD-L1が阻害されると、免疫系の細胞ががん細胞を脅威として認識し、がんを破壊するための攻撃を開始します。 KEYNOTE-087試験の210名の患者さんのデータに基づき、KEYTRUDA®は再発性HLの治療薬として承認され、サルベージ療法としてはアドセトリスよりも優れているようです。 (2,10)

• Keytruda Immunotherapyについて

再発ホジキンリンパ腫の放射線治療

放射線治療は、再発に対して治癒目的または緩和目的で行われます。 再発が限局していて、耐容性のある照射野に収めることができれば、良い結果が得られます。

治療改善のための戦略

再発ホジキンリンパ腫の治療における進歩は、高用量化学療法レジメンの開発、新しい治療戦略、および臨床試験での評価によってもたらされました。 現在、ホジキンリンパ腫の治療法の改善を目指して、いくつかの分野で活発な研究が行われています。

ポストASCTアドセトリス®。 AETHERA臨床試験の結果によると、ASCT後のアドセトリス®による維持療法の使用は、癌の進行を著しく遅らせ、生存期間を延長します。

ASCTを行う医師は、ASCT後に標的療法を行うことで、残存するリンパ腫細胞を根絶し、HDCやASCTのみで得られる治癒率を向上させることができるのではないかと長年考えていました。

ASCT後、アドセトリスは癌の進行を遅らせました。2年後、アドセトリスを投与されたHL患者の63%がリンパ腫の進行なく生存したのに対し、プラセボを投与された患者では51%にとどまりました。

中間解析によると、2年後の全生存率は両群で同等でしたが、これは、プラセボを投与された患者がHLの進行時にアドセトリスの投与を受けることができたためと考えられます。 (8)

CAR T細胞。 CAR T細胞：CAR T細胞とは、患者さん自身の免疫細胞を用いてがんと闘う、CART療法と呼ばれる手法で、一部のリンパ腫の治療において有望な治療法であることがわかっています。 CAR Tについてはこちら：

新しい化学療法レジメン。

1. Adult Hodgkin Lymphoma Treatment (PDQ®)-Health Professional Version
2. Arella C, Cuttica A, Vitolo U, et al: 難治性および/または再発ホジキンリンパ腫患者における高用量逐次化学療法と末梢血前駆細胞自己移植：初回再発時に治療を受けた患者の無病生存期間の延長を示したintergruppo Italiano Linfomiの多施設研究。 Cancer 97 (11): 2748-59, 2003.
3. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al: 積極的な従来の化学療法と、再発した化学感受性ホジキン病に対する自家造血幹細胞移植を伴う高用量化学療法との比較：無作為化試験。 Lancet 359 (9323): 2065-71, 2002.
4. Rancea M, Monsef I, von Tresckow B, et al:
5. Rancea M. Monsef I, von Tresckow B, et al.: 再発／難治性ホジキンリンパ腫患者に対する高用量化学療法後の自家幹細胞移植。 Cochrane Database Syst Rev 6: CD009411, 2013.
6. 非ホジキンリンパ腫患者における高用量化学療法と末梢血幹細胞注入。 地域がんセンターでの外来治療の結果」
7. Sirohi B, Cunningham D, Powles R, et al. 再発・難治性ホジキンリンパ腫における自家幹細胞移植の長期成績」
8. Sirohi B, Cunningham D, Powles R, et al. Annals of Oncology. 2008;19:1312-1319.
9. Moskowitz C, Nadamanee A, Masszi T, et al.The Aethera Trial: Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controled Phase 3 Study of Brentuximab Vedotin in the Treatment of Patients Don’t Progression for Autologous Stem Cell Transplant for Hodgkin Lymphoma（ホジキンリンパ腫に対する自家幹細胞移植後に進行のリスクがある患者に対するブレンツキシマブ・ベドチンの無作為化二重盲検プラセボ対照第3相試験の結果）。 2014年12月6日～9日に開催された第56回米国血液学会年次総会で発表されました。 Abstract 673.
10. Moskowitz CH, Nademanee A, Masszi T, et al. Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin’s lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet 。 March 18, 2015.
11. Moskowitz AJ, Schoder H, Gerecitano J, et al: PET adapted sequential salvage therapy with brentuximab vedotin and augmented ICE for transplant eligible patients with relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. 9th International Symposium on Hodgkin Lymphoma（第9回ホジキンリンパ腫国際シンポジウム）。 アブストラクトT128。 2013年10月15日発表。
12. KEYNOTE-204。 再発または難治性の古典的ホジキンリンパ腫（R/R cHL）を対象としたペムブロリズマブ（ペンブロ）対ブレンツキシマブ・ベドチン（BV）の無作為化非盲検第3相試験

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