金属アレルギーと全身性接触皮膚炎。概要

概要

接触皮膚炎は、アレルゲンが皮膚の外に曝露されることによって生じるが、全身に投与されたアレルゲンが循環系を介して皮膚に到達し、その濃度が維持されることによって全身性接触皮膚炎（SCD）が生じることもある。ニッケル、コバルト、クロム、亜鉛などの金属は、私たちの環境に広く存在しています。金属アレルギーは、アレルギー性接触皮膚炎のほか、SCDを引き起こす可能性がある。食事でニッケルやコバルトを摂取すると、手の皮膚炎や全身の湿疹などの全身性反応が起こることがあります。亜鉛を含む歯の詰め物は、口腔扁平苔癬、掌蹠膿疱症、斑状丘疹を引き起こす可能性があります。金属に対する過敏症の診断は、ニッケル、コバルト、クロム、亜鉛などの金属を用いた経皮的パッチテストや経口金属チャレンジによって確立されます。アレルギー性接触皮膚炎の診断には、パッチテストよりも、リンパ球刺激試験（LST）などのin vitro試験の方が有利な点がある。さらに、初代末梢血単核細胞培養によるいくつかのサイトカインの産生量の測定は、LSTと比較して、SCDを含む金属アレルギーを識別するための有望なin vitro法となる可能性があります

1. はじめに

接触皮膚炎は通常、皮膚がアレルゲンに外部から暴露されることによって生じるが、全身に投与されたアレルゲンが循環系を介して皮膚に到達し、それによって全身性接触皮膚炎を生じることもある。全身性接触皮膚炎（SCD）は、薬剤や食品、歯科用金属などに触れることで起こることが知られている炎症性の皮膚疾患である。過去のパッチテスト部位の再燃、対称性の帯状および屈曲性の発疹、剥離性紅皮症、広範囲の皮膚炎など、さまざまなタイプの皮膚発疹が報告されています.

ニッケル、コバルト、クロム、亜鉛などの金属は、私たちの環境に遍在しています。

ニッケル、コバルト、クロム、亜鉛などの金属は、私たちの環境に遍在していますが、20世紀の工業化と現代の生活により、これらの金属に皮膚がさらされる機会が増え、金属アレルギーの発生率が高まっています。金属アレルギーは、アレルギー性接触皮膚炎を引き起こす可能性があります。親電性の金属は、イオン化してタンパク質と反応し、樹状細胞に認識される複合体を形成することで感作が起こると言われています。ニッケルを含む化粧品や宝飾品の皮膚への曝露による接触皮膚炎の症例が文献に報告されています。角質層が薄く、まぶたが断続的に汗にさらされていることは、化粧品からのニッケルの皮膚への吸収率が高いことと関連しており、より低いニッケル濃度でも反応が起こる可能性があります。コバルトは強い皮膚感作性があります。長年にわたり、コバルトへの職業上の暴露は、主に金属労働者、煉瓦工、陶器工で観察されてきた。アレルゲンとの直接接触による接触皮膚炎は、金属アレルギーの中でも最も一般的であり、識別も容易である。しかし、SCDとして知られる全身性の皮膚炎症のタイプとその様々な症状を適時に認識することは、より慢性的で重篤な症状を引き起こす可能性があるため、非常に重要です。

2. 金属とSCD

2.1. ニッケルとSCD

ニッケルは環境中に遍在する化学元素であり、世界中で高い頻度で使用されています。この金属は、鉄や、コバルト、パラジウム、鉄、チタン、金、マグネシウムなどを含む様々な合金に加工されています。感作された人は一般的に、ニッケルの皮膚暴露後に、紅斑、小胞形成、鱗屑、そう痒などの予測可能な局所的反応を経験します。最近の研究によると、女性は男性に比べてニッケルに対するアレルギー性接触皮膚炎を発症する相対リスクが約4倍高いとされています。

ニッケルを食事で摂取することにより、全身の湿疹反応や異汗性手湿疹などの全身反応が起こることがあります。 1984年、Andersenらは、ニッケルに対するSCDを持つ患者に頻繁に見られる臀部、肛門部、屈筋、まぶたの全身性皮膚炎を表現するために「ヒヒイロカネ症候群」という言葉を作りました。ニッケルはほとんどの食品に含まれており、食品は一般の人々がニッケルにさらされる主な原因であると考えられています。特定の食品には、日常的にニッケルが多く含まれています。ニッケルに敏感な人の食事にニッケルが含まれていると、SCDを引き起こす可能性があります。例えば、ニッケル過敏症の人は、ココアなどのニッケル含有量の多い食品を摂取することで、SCDが引き起こされることがあります。このような患者では、低ニッケル食を実践し、局所的な金属への接触を避けることで、皮膚症状が消失します。 SilvestriとBarmettlerは、1.5年前から治療抵抗性の肛門性掻痒症を患っているニッケル過敏症の患者の症例を報告した。この患者は、毎日ピーナッツバターを食べる習慣があることを明らかにした。この患者は、毎日ピーナッツバターを食べる習慣があることを明かし、食事中のニッケルを制限することで症状が改善した。全身性ニッケルアレルギーの研究では、ニッケルの摂取と皮膚炎の再燃の発生との間に用量反応関係が見られました。注目すべきは、ほとんどのニッケルアレルギー患者は、4mgのニッケルを単回投与すると広範囲の皮膚炎を起こすということです。

ニッケルは、AD患者にとって最も頻度の高い接触アレルゲンであると考えられています。

ニッケルは、AD患者にとって最も頻度の高い接触アレルゲンと考えられています。最近発表されたドイツ人集団の研究では、ADとの強い関連性が示されているフィラグリン変異とニッケルに対する接触感作との間に正の関連性が認められました。また、別の研究では、非ピアスの女性を対象としたサブ解析で、ニッケル感作とADとの間に正の相関関係があることが報告されています。

SCDで起こる全身反応は慢性的で、ADと間違われるような重篤な症状を引き起こす可能性があることを認識する必要があります。当初、Shanonは、SCD患者が時折 “pseudoatopic dermatitis “と呼ばれるADに似た皮膚症状を起こすことを報告していました。 Hsuらは最近、ニッケルにSCDの様々な症状が現れた4人の子供の症例を報告しました。これらの患者はいずれも、臨床的に重要なニッケルへの曝露の存在がジメチルグリオキシム試験で確認されました。これらの患者のうち1人（16歳）は、9年前から腰の下と腕に痒みを伴う皮膚炎を発症していた。過去1年の間に、皮膚炎は顔を含む体の残りの部分に広がっていたため、この患者はADと考えられました。

2.2. コバルトとSCD

ニッケル過敏症はコバルト過敏症よりも一般的ですが、この2つは頻繁に関連しています。 RystedtとFischerは、ニッケル過敏症患者の4分の1がコバルトアレルギーを発症し、ニッケルとコバルトの同時アレルギーを持つ患者は、より重篤な異汗性湿疹を発症すると報告した。低コバルト食は、コバルトアレルギー患者の異汗性湿疹の再燃を抑制することが提案された。

さらに、コバルトはさまざまな物質に含まれています。硬質金属は、約90％の炭化タングステン、少量の他の金属炭化物、ポリエチレングリコールに、約10％の金属コバルトを結合剤として混合し、粉末冶金法で製造される。硬質金属の製造には、プレス、成形、焼結、研磨、エッチングやカラーマーキングなどの工程がある。吸入によるコバルトの暴露は、コバルト関連の喘息を引き起こす可能性がある。硬質金属労働者は、咳、喘ぎ、呼吸困難を起こすことがあり、週末や休日に改善することが多い。

しかしながら、職場での硬い金属粉との接触がSCDの原因となることはまれです。

しかしながら、職場での硬い金属粉との接触がSCDの原因となることは稀であり、特に、職業的なコバルトによるSCDの報告は1件のみである。この症例は、19歳の男性で、硬質金属工場で1ヶ月間グラインダーとして働いていた。この工場で使用されていた硬質金属にはコバルトが含まれていた。患者は作業開始2週間後に手に紅斑を発症し、その後、痒みを伴う全身の湿疹に進行した。パッチテストでは1％塩化コバルトに陽性反応を示した。職場を変えたところ、皮膚の突っ張りがなくなった。この症例では、再発した手の湿疹は、全身の皮膚炎の再燃と関連しており、コバルト吸入が引き金となったSCDを強く示唆するものであった。したがって、皮膚科医は、このような患者に対して、日常生活や仕事の中であらゆる種類のコバルトへの曝露を避けるように注意を喚起すべきである。

2.3. クロムとSCD

クロムは1798年にVaquelinによって発見された元素である。環境中に遍在しており、メッキ、皮革のなめし、顔料、染料、冶金、化学工業などに広く使用されており、セメントの製造過程で副産物としてセメントにも含まれている。クロム塩が皮膚に付着すると、皮膚刺激を引き起こす可能性があり、クロム過敏症の場合はSCDに進行する可能性がある。クロム酸塩によるSCDは、主に6価および3価のクロム化合物との皮膚接触によって悪化するが、アレルゲンである重クロム酸塩を摂取しても悪化することが報告されている。栄養補給のために3価のクロム、すなわちピコリン酸クロムを経口摂取するとSCDになることが報告されています。

金属アレルギーは、冠動脈内ステント、人工股関節、人工膝関節、その他のインプラントを挿入した際の機器の故障にも関連しています。 Gaoらは、人工膝関節全置換術後のクロムへの曝露が原因と思われるSCDの症例を報告しているが、このような合併症は非常に稀である。現在、大部分の人工関節は、ニッケル含有量が1％未満のコバルト-クロム合金で作られています。大腿骨と脛骨の間にはポリエチレンのインサートがあり、金属同士の接触がないため、人工膝関節全置換術ではSCDの発生は特に稀です

2.4. 亜鉛とSCD

亜鉛は、金属酵素の触媒的役割や構造的役割をはじめ、シナプスのシグナル伝達や遺伝子発現などの多様な細胞プロセスの制御など、多くの生理機能に関与する必須微量元素である。亜鉛は歯の修復に広く使われている。これまでに報告された亜鉛による歯科金属疹には、口腔扁平苔癬、掌蹠膿疱症、斑状丘疹などがあります。また、SCDの症例では重篤な症状を引き起こすことが報告されています。 1例は49歳の日本人女性で，顔面浮腫，眼瞼浮腫，全身の丘疹を伴うそう痒性の浮腫性紅斑を発症した。金属パッチテスト、リンパ球刺激試験（LST）、亜鉛負荷試験の結果から、亜鉛アレルギー性SCDと診断した（図1）。この症例では、4本の歯が金属製の詰め物で治療されており、その中に亜鉛が含まれていたと考えられる。この患者の歯の詰め物はすべて完全に除去され、食事は亜鉛制限食に変更されました。その2週間後には、4ヶ月続いた皮膚の病変の大部分が急速に治まりました。

(a)

(b)

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図1

(a)49歳の日本人女性。全身に丘疹を伴うびまん性浮腫性紅斑を呈した49歳の日本人女性。

斉藤らは，歯の詰め物に含まれる亜鉛が原因で発症したSCDの重症例を報告しており，亜鉛のパッチテストで全身のflar-up反応が起こった。

3.金属過敏症の診断

金属過敏症の診断には、皮膚や口腔粘膜から吸収される亜鉛の量が少ないことが考えられます。アレルギー性接触皮膚炎の原因となるアレルゲンを診断するための主要な手段です。パッチテストの主な利点は、有害反応を誘発することがほとんどないため、病院での監視なしに完了できることです。そのため、パッチテストによる評価は、金属過敏症を検出するためのゴールドスタンダードとなっています。しかし、この方法の精度は観察者の経験に強く依存しており、異なる試薬のパッチテスト反応で疑陽性と陽性を区別することは依然として困難である。また、既存の皮膚炎がある状態では、偽陽性や偽陰性の反応が見られることもある。

ニッケル、コバルト、クロム、亜鉛などの経口金属チャレンジが行われることがあり、金属アレルギー、特にSCDの診断になります。

LSTのようなin vitroテストは、アレルギー性接触皮膚炎を診断するためのパッチテストに比べ、いくつかの利点があります。

LSTのようなin vitroテストは、アレルギー性接触皮膚炎の診断において、パッチテストと比較していくつかの利点があります。まず、LSTは患者の症状を悪化させることがなく、客観的であり、パッチテストが推奨されない臨床状況でも使用できます。しかし、接触性アレルギーの疑いを確認するための唯一の日常的な診断方法として使用するには、LSTはまだ十分に最適化されておらず、検証もされていません。ニッケルアレルギーの診断に関しては、ニッケルアレルギーの被験者と非アレルギーの被験者の間で検査結果の重複が頻繁に見られるため、作業が非常に困難になっていますが、これはニッケルによってもたらされる非特異的なマイトゲン効果が一因であると考えられます。ニッケル、コバルト、クロムで刺激すると、金属アレルギー患者から採取したPBMCの培養液では、Th1型とTh2型の両方のサイトカインを含む特異的なパターンのサイトカイン分泌が見られます。ニッケルに対するSCD患者14名の血液分析によると、IFN-γとIL-5がSCDの病因に重要な役割を果たしているようです。亜鉛とサイトカインの関係を調べたところ、亜鉛は、コバルト、ニッケル、水銀などの2価の陽イオンに比べて、モノカインの分泌を効率的に増加させることがわかった。さらに、SCD患者のPBMCを亜鉛で刺激すると、マクロファージ遊走阻止因子（MIF）やTNF-αの分泌量が健常者に比べて多くなることがわかった。 MIFは、TNF-αの産生を増加させ、接触型過敏症反応に重要な役割を果たしていると考えられている。 MIFはTh1型とTh2型の両方の細胞から分泌される。

以上のことから、PBMCの培養液中のTh1型およびTh2型サイトカインの産生量を測定することは、SCDを含む金属アレルギーを診断するための有望なin vitroの方法であると考えられます。

謝辞

本研究は、文部科学省の科学研究費補助金（No.20591337）の支援を受けて行われました

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