Janus Kinase 3 Inhibition: Tofacitinib
Janus kinases (JAKs) são tirosinases citoplasmáticas que participam na sinalização de uma vasta gama de receptores de superfície celular, particularmente membros da família da cadeia gama comum de receptores de citoquinas (cγ). Existem quatro JAKs de mamíferos: JAK 1, 2, 3, e a tirosina cinase 2. A activação de JAK por interacção liga-receptor resulta na sinalização através da fosforilação dos receptores de citocinas e da criação de locais de ancoragem para sinalização de proteínas conhecidas como transdutores de sinal e activadores de transcrição (STATs).7 Os JAKs catalisam a fosforilação STAT, que facilita a dimerização STAT, o transporte para o núcleo e, em última análise, a regulação da expressão e transcrição de genes.7,8
À semelhança da expressão omnipresente de outros subtipos JAK, JAK 3 tem uma distribuição de tecido restrita e encontra-se principalmente em células hematopoiéticas e associa-se de forma única à cadeia cγ.9 A importância desta via pode ser demonstrada pelo facto de ratos e seres humanos com ausência ou mutação genética na subunidade cγ ou JAK 3 expressarem defeitos no desenvolvimento linfóide que dão origem a um grave fenótipo de síndrome de imunodeficiência combinada.10
CP-690,550, ou tofacitinibe, é um JAK 3 sintético disponível oralmente. Foram publicados os resultados de um estudo piloto de 6 meses da fase IIa comparando duas doses de tofacitinibe (15 mg e 30 mg duas vezes por dia) com tacrolimus em receptores de novos aloenxertos renais.11 A dosagem de tacrolimus foi ajustada para atingir um intervalo de 12 horas de 7 a 14 ng/mL durante os primeiros 3 meses e de 5 a 12 ng/mL durante os meses de 4 a 12. Todos os sujeitos receberam IL)-2 antagonista receptor indução, micofenolato mofetil (MMF), e corticosteróides. Aos 12 meses, em comparação com o tacrolimus, os indivíduos inscritos no grupo de dose alta de facitinibe (T-30) experimentaram uma taxa significativamente mais elevada de nefropatia do vírus BK (20%) e doença do citomegalovírus (CMV) (21,1%). Em comparação, a taxa de 12 meses de nefropatia do vírus BK e da doença do CMV em doentes tratados com tacrolimus foi de 0%. Consequentemente, o protocolo do estudo foi alterado após a inscrição ter sido concluída, de tal forma que os indivíduos que receberam T-30 foram submetidos a uma descontinuação do MMF e a um cone de esteróides mais rápido. Possivelmente como resultado destas alterações, a incidência de 6 meses de rejeição aguda comprovada por biopsia (BPAR) foi de 5,3%, 21,1%, e 4,8% para tofacitinibe de dose baixa (T-15), T-30, e tacrolimus, respectivamente.
Os dados cardiometabólicos para tofacitinibe foram misturados. A taxa de filtração glomerular estimada de 6 meses (eGFR) foi semelhante nos três grupos; contudo, o estudo de extensão de 12 meses eGFR foi de 83,6, 77,6, e 73,3 mL/min para T-15, T-30, e tacrolimus, respectivamente. No mês 12 não havia diferença entre os três grupos em relação à concentração de hemoglobina ou na incidência de diabetes mellitus new-onset após transplante (NODAT). Os níveis de colesterol total, lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e lipoproteínas de alta densidade (HDL), e triglicéridos foram aumentados nos grupos T-15 e T-30 em até 34% e 44%, respectivamente, em comparação com o grupo do tacrolimus até ao mês 12. Em 12 meses, as pressões sanguíneas sistólicas médias em todos os grupos foram reduzidas a partir da linha de base pré-transplante. A redução média ± SD a partir da linha de base na tensão arterial sistólica para o tacrolimus (-17,1 ± 30,5 mm Hg) foi maior do que a do T-15 (-11,6 ± 30,6 mm Hg) e do T-30 (-11. 2 ± 20,0 mm Hg).
Dados os resultados encorajadores com o regime T-15, foi realizado um ensaio de fase IIb para avaliar a eficácia de duas estratégias de dosagem diferentes do tofacitinib em comparação com um regime baseado na ciclosporina.12 Os pacientes foram randomizados 1:1:1 para um de dois regimes de tofacitinibe ou ciclosporina. O grupo 1, o grupo mais intensivo (MI) de tofacitinibe, recebeu T-15 durante os meses 1 a 6 e depois tofacitinibe 10 mg duas vezes por dia (T-10) durante os meses 7 a 12. O grupo 3, o grupo menos intensivo (LI) tofacitinibe, recebeu T-15 durante os meses 1 a 3, seguido de T-10 durante os meses 4 a 12. O grupo 3 recebeu a ciclosporina de comparação activa. Os três grupos receberam também indução de ácido micofenólico (MPA) e esteróides, bem como o basiliximab (um antagonista do receptor IL-2). O ponto final de eficácia primária foi a incidência do primeiro BPAR clínico no mês 6, definido como um episódio de BPAR com um aumento da creatinina sérica de 0,3 mg/dL ou mais e 20% ou mais a partir da linha de base da prerejecção. O outro ponto final primário foi medida a TFB no mês 12.
No total 331 pacientes foram aleatorizados, e 322 pacientes receberam tratamento de estudo (106 em IM, 107 em LI, e 109 em ciclosporina). O ponto final de eficácia primária da incidência clínica de BPAR de 6 meses cumpriu critérios de não-inferioridade tanto para a IM como para a IM quando comparado com a ciclosporina (11,4% e 7,1% vs. 9,0%). Houve também uma taxa de incidência semelhante de BPAR total a 6 e 12 meses, sendo a IM e a IL não-inferior à ciclosporina (Tabela 95-2). Além disso, a taxa de filtração glomerular média de 12 meses (TFG) foi significativamente melhor para ambos os grupos de tofacitinibe em comparação com a ciclosporina: 64,6 mL/min, 64,7 mL/min, e 53,9 mL/min para MI, LI, e ciclosporina, respectivamente (P < .05 MI/LI vs. ciclosporina).
Do ponto de vista cardiometabólico, a incidência de NODAT aos 12 meses foi menor em ambos os grupos de tofacitinibe em comparação com a ciclosporina: 9,9%, 9,3%, e 20,8% para MI, LI, e ciclosporina, respectivamente. No mês 12 os níveis totais de soro e colesterol LDL eram semelhantes no MI (195 mg/dL e 111 mg/dL, respectivamente) e nos doentes tratados com ciclosporina (194 mg/dL e 108 mg/dL, respectivamente). No mês 12 os níveis totais de colesterol sérico e LDL eram mais elevados no grupo LI (209 mg/dL e 115 mg/dL, respectivamente) em comparação com a ciclosporina; no entanto, os agentes que reduzem os lípidos foram utilizados com menos frequência no grupo LI. Finalmente, mais pacientes tratados com ciclosporina tiveram uma hipertensão de fase 1 ou superior no mês 12 em comparação com o MI ou LI (MI, 35,6%; LI, 33,9%; ciclosporina, 41,6%).
O perfil de segurança tendeu a favorecer os pacientes tratados com ciclosporina. Especificamente, as infecções graves eram significativamente mais comuns em doentes tratados com IM em comparação com doentes tratados com ciclosporina (44,5% versus 32,8%; P < .001) e eram numericamente mais elevadas em doentes tratados com IL (37%; P = não significativo ). A doença CMV ocorreu em 19,5%, 13,3%, e 4,5% dos doentes tratados com MI-, LI-, e ciclosporina, respectivamente (P < .05 MI/LI versus ciclosporina), enquanto que a infecção pelo vírus BK ocorreu em 14,2%, 17,8%, e 5,5% dos doentes tratados com MI-, LI-, e ciclosporina, respectivamente. Houve também uma tendência não estatisticamente significativa para taxas mais elevadas de nefropatia BK em doentes tratados com tofacitinibe (IM e LI, 2,6% e 3,9%, respectivamente) em comparação com doentes tratados com ciclosporina (1,1%).
A incidência de nefropatia BK foi mais elevada em doentes tratados com ciclosporina MI-versus (5,7% versus 0,9%), mas foi semelhante à ciclosporina quando comparada com doentes tratados com LI (0,9%). A doença linfoproliferativa pós-transplantação (PTLD) era também mais comum em doentes tratados com tofacitinibe. Não ocorreram casos de PTLD em doentes tratados com ciclosporina em comparação com dois e um caso em doentes tratados com MI e LI, respectivamente. Além disso, ocorreram mais dois casos de PTLD após o 12º mês no grupo de doentes tratados com a IM. Entre os cinco pacientes que desenvolveram PTLD, quatro eram seropositivos do vírus Epstein-Barr (EBV) no momento do transplante, o que sugere que, ao contrário dos dos ensaios do Belatacept, a seronegatividade EBV não aumentou o risco de PTLD. Além disso, todos os cinco casos de PTLD foram associados a uma concentração média ponderada no tempo de tofacitinibe acima da média, a 2 horas após a dose.
p>Embora o tofacitinib seja uma alternativa promissora a um regime baseado no CNI, a janela terapêutica óptima ainda tem de ser determinada. É de notar que o tofacitinib tem sido estudado extensivamente e aprovado para o tratamento da artrite reumatóide pela FDA13 e está a ser estudado mais aprofundadamente noutras doenças auto-imunes. Dado que o tofacitinibe está disponível, poderia ser utilizado fora do rótulo em doses baixas (5 mg duas vezes por dia) como alternativa às CNI em transplantes de fígado em pacientes que não podem tolerar quaisquer outros medicamentos imunossupressores.