Distribuição Geográfica

Lassa é endémica da África Ocidental. Foram registadas incidências confirmadas na Serra Leoa, Libéria, Guiné, Nigéria, Costa do Marfim, Togo, e Mali. Contudo, existem preocupações de que possa haver vírus Lassa (e semelhantes a Lassa) noutros países como a República Centro Africana, Burkina Faso, Gana, Benin, e Camarões – alguns dos quais tiveram casos esporádicos.

Outras vezes, os roedores Mastomys estão distribuídos por todo o continente africano, indicando uma forte possibilidade de propagação das doenças, incluindo Lassa, que eles transportam.

Infecções com o vírus Lassa

Humans contraem o vírus principalmente através do contacto com os excrementos contaminados de roedores Mastomys natalensis (vulgarmente conhecido como rato Multimammate), que é o reservatório natural do vírus. Pouco se sabe sobre a transmissão do vírus do reservatório do roedor para o hospedeiro humano, embora existam provas convincentes de que os arenavírus são estáveis e infecciosos pela via do aerossol em primatas não humanos. Os roedores vivem em casas com humanos e depositam excrementos no chão, mesas, camas e comida. Consequentemente, o vírus é transmitido aos humanos através de cortes e arranhões, ou inalado através de partículas de pó no ar. Em algumas regiões, os roedores Mastomys são também consumidos como alimentos.

Transmissões secundárias entre humanos também podem ocorrer, embora tais cenários sejam muito mais raros do que as infecções causadas por roedores. Historicamente, têm ocorrido surtos de pequena escala causados por transmissões de humanos para humanos, mas na sua maioria em ambientes hospitalares. Quando ocorrem, estas transmissões do vírus entre humanos acontecem através do contacto directo com sangue infectado ou secreções corporais. Isto ocorre principalmente entre indivíduos que cuidam de pacientes doentes, embora qualquer pessoa que entre em contacto próximo com uma pessoa portadora do vírus esteja em risco de infecção. Pesquisas realizadas por investigadores VHFC sugerem que as infecções causadas por roedores representam mais de 95% dos doentes com Lassa.

p>Pessoas de todas as idades são susceptíveis à infecção. Apesar dos profissionais de saúde estarem em alto risco de infecção, o contacto em lares com pessoas doentes, ou recentemente doentes com Lassa, bem como o contacto sexual com alguém convalescente com Lassa, são também factores de risco importantes para a transmissão de humano para humano. A doença é frequentemente leve ou não tem sintomas observáveis em até 80% das pessoas infectadas, mas 20% desenvolvem uma doença multissistémica grave. Mesmo após a recuperação, o vírus pode permanecer em fluidos corporais durante longos períodos de tempo, embora isto seja mal compreendido.

Lassa em mulheres grávidas é especialmente grave e está associada à infecção do feto e à perda do feto ou recém-nascido em 90% dos casos. O risco de morte é também significativamente maior para as mães grávidas no terceiro trimestre e a evacuação do útero melhora significativamente as probabilidades de sobrevivência da mãe.

Diagnóstico e Sintomas de Lassa

Nas fases iniciais, Lassa é frequentemente mal diagnosticada como gripe, malária, ou outras doenças comuns, e como resultado muitos pacientes não recebem o tratamento médico adequado. Fazer um diagnóstico correcto de Lassa é dificultado pelo vasto espectro de efeitos clínicos que se manifestam, que vão desde a falha assintomática até à falência do sistema multi-orgânico e morte. A apresentação clínica de Lassa começa normalmente com uma progressão insidiosa da febre e mal-estar geral que pode progredir para sintomas mais graves dentro de 1-2 semanas. A hepatite (inflamação do fígado) é frequente e moderadamente severa em Lassa. Hemorragia, leucopenia e trombocitopenia, bem como sinais neurológicos, não são tão comuns em Lassa como noutras febres hemorrágicas como o Ébola e Marburg. As partículas virais podem ser encontradas no sangue dos doentes até três semanas após o início da infecção e o vírus Lassa pode ser recuperado da urina durante várias semanas mais.

Dada a diversidade genética do vírus, o diagnóstico Lassa tem sido difícil durante muito tempo. Os desenvolvimentos das ferramentas de diagnóstico rápido (RDTs), bem como os ensaios baseados em PCR-, CRISPR-, e sequenciação por investigadores VHFC tornaram os diagnósticos muito mais rápidos e precisos nos últimos anos. Apesar destes avanços, no entanto, a introdução de ferramentas de diagnóstico nas comunidades mais necessitadas continua a ser um desafio e é um foco chave para o trabalho realizado pelo VHFC.

Os sintomas comuns associados a casos de Lassa incluem febre, dor de garganta, dor de cabeça, olhos vermelhos, fraqueza, edema facial, dor retroesternal, dor abdominal generalizada, epistaxe e hemoptise. Outras características incluem pressão sanguínea baixa, pulsação elevada, erupção nasal e crepitações bibásicas. Em casos graves de hemorragia das membranas mucosas como a boca também podem ser observados.

Casos graves de Lassa estão geralmente associados a complicações de múltiplos órgãos com níveis significativamente elevados de enzimas hepáticas como AST e ALT. O soro destes doentes pode tornar-se acastanhado e pode ser observado um grau significativo de hemólise. Embora se desconheça o que faz com que os doentes com Lassa sucumbam à doença, os médicos no âmbito do VHFC têm notado consistentemente sinais de insuficiência renal aguda antes dos resultados fatais.

A resposta de anticorpos é geralmente lenta em doentes infectados e a presença desta pode ser detectada através de imunoensaio enzimático (ELISA), imunoensaio de fluxo lateral (LFI), fixação de complemento, neutralização, e técnicas de anticorpos fluorescentes. No entanto, em Lassa, ocorre uma produção duradoura e vigorosa de anticorpos. Os anticorpos de fixação completa são de curta duração, diminuindo 5 a 12 meses após o início da doença. Em contraste, os anticorpos neutralizantes permanecem detectáveis durante muitos anos e podem ser encontrados em muitos indivíduos em toda a África Ocidental.

p>Imunidade celular mediada por células T CD8+ é importante para uma recuperação bem sucedida de Lassa. A transferência de anticorpos de fase inicial de convalescença não parece ter um efeito protector, enquanto que os anticorpos tardios neutralizam o vírus e são protectores. Embora a indução da resposta do interferão tenha mostrado algum efeito benéfico, em geral, os arenavírus são relativamente resistentes à actividade antiviral destes mediadores. Todas as evidências sugerem que uma vez que a Lassa tenha resolvido em pacientes humanos, a depuração viral está completa e a infecção crónica não é estabelecida. A reinfecção com o vírus Lassa é possível, mas os dados sugerem que pode ser incomum.

Tratamento de Lassa

Não há vacina para Lassa actualmente disponível para utilização em humanos, e a única droga disponível, a ribavirina, só é eficaz se administrada precocemente na infecção (nos primeiros 6 dias após o início da doença). Uma das marcas da infecção pelo vírus Lassa é a aparente ausência de anticorpos funcionais durante a infecção aguda. Uma compreensão fundamental dos mecanismos de neutralização mediada por anticorpos do vírus Lassa pode ter implicações significativas para a geração de terapêutica baseada em anticorpos ou vacinas com epitopos.

Virologia

Vírus Lassa é um membro da família Arenaviridae. Membros das famílias Arenaviridae (Lassa, Lujo, Junin, Guanarito e Machupo), Filoviridae (Ebola e Marburg), e Bunyaviridae (Febre do Vale do Rift e febre hemorrágica da Crimeia do Congo) são os agentes que mais preocupam a saúde pública e o bioterrorismo.

A partícula do vírus Lassa é redonda, oval, ou pleomórfica, de 110 a 130 nm de diâmetro, e envolvida. O seu genoma consiste em dois segmentos de RNA de cadeia única – o segmento L grande e o segmento S pequeno. O segmento grande codifica a polimerase viral e a proteína de ligação do zinco e o segmento pequeno codifica as proteínas estruturais – nucleoproteína e precursor da glicoproteína. Os níveis de expressão dos segmentos L e S diferem significativamente, com muito mais segmento S sendo produzido durante a infecção.

O envelope viral é adquirido quando novas partículas brotam através da membrana plasmática da célula hospedeira e transporta projecções de superfície em forma de taco que têm cerca de 10 nm de comprimento. Acredita-se que os grânulos arenosos (“Arena” é a raiz latina que significa areia) que se assemelham a ribossomas são encontrados no interior não estruturado de novos vírus. No entanto, estes RNAs não parecem ter um papel necessário na replicação de vírus e o trabalho dos investigadores VHFC tem levantado dúvidas sobre se estes grânulos arenosos são de facto ribossomas hospedeiros.

O RNA viral de Lassa está presente em dois segmentos distintos, designados L e S. Os RNAs de Lassa e outros arenavírus são “ambisensos”, como é o caso dos membros de um género dos Bunyaviridae. Nestes vírus, a 3′ metade do genoma é de polaridade negativa e a 5′ metade é positiva. Isto resulta em algumas proteínas virais serem codificadas em espécies de mRNA subgenómicas, complementares do vírus, enquanto outras proteínas são codificadas em sequências de mRNA subgenómicas, de sentido de vírus. A estratégia ambisense de replicação é relativamente rara entre os vírus e é partilhada por todos os membros da família dos arenavírus.

p>Muito pouco se sabe sobre a replicação e o ciclo de vida do vírus Lassa. A maior parte do que sabemos provém de estudos que utilizam o vírus da coriomeningite linfocítica prototípica, mas sobretudo não patogénica (LCMV). O vírus replica-se numa grande variedade de tipos celulares (acredita-se que sejam principalmente células dendríticas) depois de ter entrado na célula através do seu receptor alfa-distroglicano (DAG1). Curiosamente, um gene LARGE que modifica o DAG1 e é necessário para a entrada do vírus Lassa foi descoberto pelos investigadores VHFC para estar sob selecção positiva na população da África Ocidental. Isto significa que ao longo do tempo evolutivo, certas populações podem ter respondido à gravidade da Lassa desenvolvendo um grau de resistência genética à infecção pelo vírus Lassa.

Após a entrada celular, ocorre a replicação e transcrição do genoma viral no citoplasma. O segmento S do genoma viral codifica no sentido negativo uma nucleoproteína (NP), e no sentido positivo uma glicoproteína precursora (GPC), que é posteriormente clivada em duas glicoproteínas estruturais (GP1 e GP2). O segmento L codifica no sentido negativo uma RNA polimerase dependente do RNA (L), e no sentido positivo uma proteína de ligação ao zinco (Z) que se liga ao complexo de replicação viral. Após a conclusão da replicação, os botões de vírus da membrana plasmática, incorporando os lípidos hospedeiros na membrana viral.