Experiência de Ensaios Clínicos
Porque os estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente variáveis, As taxas de reacções adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser directamente comparadas com as taxas nos estudos clínicos de outro medicamento e podem não reflectir as taxas observadas na prática.
Fontes de Dados de Ensaios Clínicos
Pediatria (6 -17 Anos)
Eventos adversos foram recolhidos em 576 pacientes pediátricos(286 Lexapro, 290 placebo) com distúrbio depressivo importante em estudos com placebo-controlo duplo-cego. A segurança e eficácia do Lexapro em pacientes pediátricos com menos de 12 anos de idade não foi estabelecida.
Adultos
Informações sobre eventos adversos para o Lexapro foram recolhidas em 715 pacientes com desordem depressiva grave que foram expostos a escitalopramand de 592 pacientes que foram expostos a placebo em ensaios duplo-cegos, controlados com placebo. Outros 284 pacientes com doença depressiva grave foram recentemente expostos ao escitalopram em ensaios com rótulo aberto. A informação de eventos adversos para o Lexapro em doentes com DGA foi recolhida de 429 doentes expostos ao escitalopram e de 427 doentes expostos a placebo em ensaios duplo-cegos, controlados por placebo.
Avios adversos durante a exposição foram obtidos principalmente por inquérito geral e registados por investigadores clínicos utilizando a terminologia da sua própria escolha. Consequentemente, não é possível fornecer uma estimativa significativa da proporção de indivíduos que experimentam eventos adversos sem primeiro agrupar tipos de eventos semelhantes num número menor de categorias de eventos padronizados. Nas tabelas e tabulações que se seguem, a terminologia padrão da Organização Mundial de Saúde (OMS) tem sido utilizada para classificar eventos adversos notificados.
As frequências declaradas de reacções adversas representam a proporção de indivíduos que experimentaram, pelo menos uma vez, um evento adverso emergente do tipo listado. Um evento foi considerado tratamento-emergente se ocorresse pela primeira vez ou se piorasse enquanto recebia terapia após avaliação de base.
Avenientes associados à interrupção do tratamento
Desordem depressiva maior
Pediatria (6 -17 anos)
Avenientes associados à interrupção de 3,5% dos 286 pacientes que receberam Lexapro e 1% dos 290 pacientes que receberam placebo.O evento adverso mais comum (incidência de pelo menos 1% para o Lexapro e maior que placebo) associado à descontinuação foi a insónia (1% Lexapro, 0%placebo).
Adultos
Entre os 715 doentes deprimidos que receberam Lexapro em ensaios controlados por placebo, 6% interromperam o tratamento devido a um evento adverso,em comparação com 2% dos 592 doentes que receberam placebo. Em dois estudos em dose fixa, a taxa de descontinuação de eventos adversos em doentes que receberam 10 mg/diaLexapro não foi significativamente diferente da taxa de descontinuação de eventos adversos em doentes que receberam placebo. A taxa de descontinuação para eventos adversos em doentes afectados a uma dose fixa de 20 mg/dia de Lexapro foi de 10%, o que foi significativamente diferente da taxa de descontinuação para eventos adversos em doentes que receberam 10 mg/dia de Lexapro (4%) e placebo (3%).Os eventos adversos associados à descontinuação de pelo menos 1% dos doentes tratados com Lexapro, e para os quais a taxa era pelo menos o dobro da do placebo, eram náuseas (2%) e distúrbios de ejaculação (2% dos doentes do sexo masculino).
Desordem de Ansiedade Generalizada
Adultos
Entre os 429 pacientes com GAD que receberam Lexapro 10-20mg/dia em ensaios controlados com placebo, 8% interromperam o tratamento devido a um acontecimento adverso, em comparação com 4% dos 427 pacientes que receberam placebo. Os eventos adversos que foram associados à descontinuação de pelo menos 1% dos pacientes com Lexapro, e para os quais a taxa foi pelo menos o dobro da taxa de placebo, werenausea (2%), insónia (1%), e fadiga (1%).
Incidência de Reacções Adversas em Ensaios Clínicos com Placebo-Controlado
Desordem Depressiva Maior
Pediatria (6 -17 anos)
O perfil geral de reacções adversas em doentes pediátricos foi geralmente semelhante ao observado em estudos com adultos, como se pode ver na Tabela 2. Contudo, as seguintes reacções adversas (excluindo as que aparecem na tabela 2 e aquelas para as quais os termos codificados não eram informativos ou enganadores) foram relatadas com uma incidência de pelo menos 2% para o Lexapro e superior ao placebo: dores nas costas, infecção do tracto urinário, vómitos, e congestão nasal.
Adultos
As reacções adversas mais frequentemente observadas em Lexapropatientes (incidência de aproximadamente 5% ou superior e aproximadamente o dobro da incidência em doentes com placebo) foram insónia, distúrbio de ejaculação (principalmente atraso ejaculatório), náuseas, aumento do suor, fadiga, e sonolência.
Tabela 2 enumera a incidência, arredondada para o porcento mais próximo, de eventos adversos emergentes do tratamento que ocorreram entre 715 doentes deprimidos que receberam Lexapro em doses que variaram entre 10 a 20 mg/dia em ensaios controlados por placebo. Os eventos incluídos são aqueles que ocorreram em 2% ou mais dos doentes tratados com Lexapro e para os quais a incidência em doentes com Lexapro foi maior do que a incidência em doentes tratados com placebo.
TÁBULO 2: Tratamentos-Reacções adversas emergentes observadas com uma frequência de ≥ 2% e superior à do placebo para Desordem Depressiva Maior
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| Reacção adversa | Lexapro (N=715)% |
Placebo (N=592) % |
|---|---|---|
| Sistema Nervoso Autónomo Distúrbios | ||
| Seca Boca | 5% | |
| 5% | 2% | |
| Dizziness | 5% | 3% |
| Desordens Gastrointestinais | ||
| Nausea | 15% | 7% | Diarrhea | 8% | 5% |
| Constipation | 3% | 1% |
| Indigestão | 3% | 1% |
| Dor abdominal | 2% | 1% |
| General | ||
| Influenza-como Symptoms | 5% | 4% |
| Fatiga | 5% | 2% |
| Perturbações psiquiátricas | ||
| Insónia | 9% | 4% |
| 6% | 2% | |
| Apetite Diminuído | 3% | 1% |
| Libido Diminuído | 3% | 1% |
| Desordens do Sistema Respiratório | ||
| Rinite | 5% | 4% |
| 3% | 2% | |
| Urogenital | ||
| Desordem de ejaculação1,2 | 9% | <1% |
| Impotência2 | <1% | Anorgasmia3 | 2% | <1% |
| 1Atraso ejaculatório primário. 2Denominador utilizado foi apenas para machos (N=225 Lexapro; N=188 placebo). 3Denominador utilizado foi apenas para fêmeas (N=490 Lexapro; N=404placebo). |
||
Desordem de Ansiedade Generalizada
Adultos
As reacções adversas mais frequentemente observadas em doentes Lexapropatientes (incidência de aproximadamente 5% ou mais e aproximadamente o dobro da incidência em doentes com placebo) foram náuseas, desordem de ejaculação (principalmente atraso ejaculatório), insónia, fadiga, diminuição da libido, e anorgasmos.
Tabela 3 enumera a incidência, arredondada para a percentagem mais próxima de eventos adversos de tratamento-emergência que ocorreram entre 429 GADpatients que receberam Lexapro 10 a 20 mg/dia em ensaios controlados por placebo.Os eventos incluídos são aqueles que ocorreram em 2% ou mais dos pacientes tratados com o Lexapro e para os quais a incidência em pacientes tratados com Lexapro foi maior do que a incidência em pacientes tratados com placebo.
TABELA 3 : Tratamento-Reacções adversas emergentes servidas com uma frequência de ≥ 2% e superior à do placebo para Desordem de Ansiedade Generalizada
| Reacções Adversas | Lexapro (N=429)% |
Placebo (N=427)% |
|---|---|---|
| Desordens do Sistema Nervoso Autónomo | 9% | 5% |
| 4% | 1% | |
| Central & Distúrbios do Sistema Nervoso Periférico | ||
| Headache | 24% | 17% |
| Paresthesia | 2% | 1% |
| Nausea | 18% | 8% |
| Diarreia | 8% | 6% |
| Constipation | 5% | 4% | 3% | 2% |
| Vomiting | 3% | 1% |
| Dor abdominal | 2% | 1% |
| 2% | 1% | |
| 2% | 0% | |
| General | ||
| Fatiga | 8% | 2% |
| 5% | 4% | |
| Desordem do Sistema Musculo-esquelético | ||
| Dor no pescoço/do ombro | 3% | 1% |
| Perturbações psiquiátricas | ||
| 13% | 7% | |
| 12% | 6% | |
| Libido Diminuído | 7% | 2% |
| Dreaming Abnormal | 3% | 2% |
| 3% | 1% | |
| Lethargy | 3% | 1% |
| Desordens do Sistema Respiratório | ||
| Yawning | 2% | 1% |
| Urogenital | ||
| Desordem de ejaculação1,2 | 14% | 2% |
| Anorgasmia3 | 6% | <1% | 2% | 1% |
| 1Atraso ejaculatório primário. 2Denominador utilizado foi apenas para machos (N=182 Lexapro; N=195 placebo). 3Denominador utilizado foi apenas para fêmeas (N=247 Lexapro; N=232placebo). |
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Dependência de dose de reacções adversas
A potencial dependência de dose de reacções adversas comuns (definida como uma taxa de incidência de ≥5% tanto nos grupos Lexaprogro 10 mg como nos 20 mg) foi examinada com base na incidência combinada de reacções adversas em dois ensaios de dose fixa. A taxa de incidência global de reacções adversas em doentes tratados com Lexapro 10 mg (66%) foi semelhante à dos doentes tratados com placebo (61%), enquanto que a taxa de incidência em doentes tratados com Lexapro 20 mg/dia foi maior (86%). A Tabela 4 mostra reacções adversas comuns que ocorreram no grupo Lexapro de 20 mg/dia com uma incidência que foi aproximadamente o dobro da do grupo Lexapro de 10 mg/dia e aproximadamente o dobro do grupo placebo.
p>TABELA 4: Incidência de Reacções Adversas Comuns em Pacientes com Maiores
| Reacção adversa | Placebo (N=311) |
10 mg/dia Lexapro (N=310) |
20 mg/dia Lexapro (N=125) |
|---|---|---|---|
| Insónias | 4% | 7% | 14% |
| Diarreia | 5% | 6% | 3% | 4% | 9% |
| Somnolence | 1% | 4% | 9% |
| Dizziness | 2% | 4% | 7% | Sweating Increased | <1% | 3% | 8% | Constipation | 1% | 3% | 6% |
| Fatiga | 2% | 2% | 6% |
| 1% | 2% | 6% |
Disfunção Sexual Masculina e Feminina Com SSRIs
Embora haja mudanças no desejo sexual, desempenho sexual,e satisfação sexual ocorrem frequentemente como manifestações de um distúrbio psiquiátrico,podem também ser uma consequência de tratamento farmacológico. Em particular, alguma evidência sugere que os SSRIs podem causar tais experiências sexuais desagradáveis.
Estimativas fiáveis da incidência e gravidade de experiências desagradáveis envolvendo desejo sexual, desempenho e satisfação são difíceis de obter, contudo, em parte porque os pacientes e os médicos podem hesitar em discuti-las. Consequentemente, as estimativas da incidência de experiência e desempenho sexual impróprio citadas na rotulagem de produtos são provavelmente estimativas da sua incidência real.
TÁBULO 5: Incidência de Efeitos Secundários Sexuais emPlacebo-Ensaios Clínicos Controlados
| Adverse Event | Lexapro | |
|---|---|---|
| Apenas em Homens | (N=407) | (N=383) |
| Desordem de ejaculação (principalmente atraso ejaculatório) | 12% | 1% |
| Libido Diminuído | 6% | 2% |
| Impotence | 2% | |
| Só em Mulheres | (N=737) | (N=636) |
| Libido Diminuído | 3% | 1% |
| Anorgasmia | 3% |
Não há estudos adequadamente concebidos que examinem a disfunção sexual com tratamento escitalopram.
P>Tem sido relatados triapismos com todos os SSRIs.
Embora seja difícil conhecer o risco preciso de disfunção sexual associado ao uso de SSRIs, os médicos devem rotineiramente informar sobre tais possíveis efeitos secundários.
Mudanças de Sinal Vital
Grupos de Lexapro e placebo foram comparados em relação a(1) mudança média da linha de base em sinais vitais (pulso, tensão arterial sistólica e pressão arterial diastólica) e (2) a incidência de pacientes que cumprem os critérios para alterações potencialmente significativas clinicamente a partir da linha de base nestas variáveis. Estas análises não revelaram quaisquer alterações clinicamente importantes dos sinais invitais associados ao tratamento Lexapro. Além disso, uma comparação das medidas de sinais vitais superiores e de pé em indivíduos que receberam Lexapro indicou que o tratamento com Lexapro não está associado a alterações ortostáticas.
Mudanças de peso
Patientes tratados com Lexapro em ensaios controlados não diferiram dos pacientes tratados com placebo no que diz respeito a alterações clinicamente importantes no peso corporal.
Alterações Laboratoriais
Grupos de Lexapro e placebo foram comparados em relação a(1) alteração média da linha de base em várias variáveis da química sérica, hematologia, eurinálise, e (2) a incidência de pacientes que preencheram critérios para alterações potencialmente significativas da linha de base nestas variáveis.Estas análises não revelaram alterações clinicamente importantes nos parâmetros de teste laboratoriais associados ao tratamento Lexapro.
Mudanças de ECG
Electrocardiogramas dos grupos Lexapro (N=625) e placebo(N=527) foram comparados em relação aos valores aberrantes definidos como indivíduos com alterações deQTc superiores a 60 msec em relação à linha de base ou valores absolutos superiores a 500 msec pós-dose, e indivíduos com aumentos da frequência cardíaca para mais de 100 bpm ou diminuições para menos de 50 bpm com uma alteração de 25% em relação à linha de base (taquicardia ou bradicardia, respectivamente). Nenhum dos pacientes do grupo Lexapro tinha um QTcFinterval >500 msec ou um prolongamento >60 msec em comparação com 0,2% de pacientes do grupo placebo. A incidência de aberrações taquicárdicas foi de 0,2% no grupo Lexapro e no grupo placebo. A incidência de aberrações bradicárdicas foi de 0,5% no grupo Lexapro e de 0,2% no grupo placebo.
intervalo QTcF foi avaliada num cruzamento aleatório, placebo e activo (moxifloxacina 400 mg) controlado, escalando o estudo de múltiplas doses em 113 indivíduos saudáveis. A diferença média máxima (95% limite superior de confiança) em relação ao braço placebo foi de 4,5 (6,4) e 10,7 (12,7) msec para 10 mg e 30 mg de escitalopram terapêutico administrado uma vez por dia, respectivamente. Com base na relação exposição-resposta estabelecida, a mudança prevista de QTcF do braço de placebo (intervalo de confiança de 95%) sob o Cmax para a dose de 20 mg é de 6,6 (7,9) msec. Escitalopram 30 mg dado uma vez por dia resultou em Cmax médio de 1,7 vezes mais elevado do que o Cmax médio para a dose terapêutica máxima recomendada em estado estacionário (20 mg). A exposição sob dose supraterapêutica de 30 mg é semelhante às concentrações esperadas no estado estacionário em CYP2C19, com uma dose terapêutica de 20 mg.
Outras reacções observadas durante a avaliação pré-comercialização do Lexapro
Seguimento é uma lista de eventos adversos emergentes do tratamento, tal como definido na introdução à secção de REACÇÕES ADVERSAS, relatados pelos 1428 pacientes tratados com Lexapro por períodos até um ano de ensaios clínicos indouble-blind blind ou open-label durante a sua avaliação pré-comercialização.A lista não inclui os eventos já listados nas Tabelas 2 & 3,aqueles eventos para os quais a causa do medicamento era remota e a uma taxa inferior a 1% ou menos do que placebo, aqueles eventos que eram tão gerais a ponto de não serem informativos, e aqueles eventos reportados apenas uma vez que não tinham uma probabilidade substancial de serem altamente ameaçadores de vida. Os eventos são categorizados por sistema corporal. Os eventos de maior importância clínica são descritos na secção Avisos e Precauções (5).
Cardiovascular – hipertensão, palpitação.
Desordens do Sistema Nervoso Central e Periférico – sensação de cabeça clara, enxaqueca.
Desordens Gastrointestinais – cãibra abdominal,azia, gastroenterite.
Geral – alergia, dores no peito, febre, afrontamentos, dores nos membros.
P>Perturbações Metabólicas e Nutricionais – aumento de peso.
P>Perturbações do Sistema Musculo-esquelético – artralgia,rigidez maxilar da mialgia.
Perturbações Psiquiátricas – aumento do apetite,diminuição da concentração,irritabilidade.
Desordens Reprodutivas/Femininas – cólicas menstruais,distúrbios menstruais.
Desordens do Sistema Respiratório – bronquite,tosse,congestão nasal,congestão sinusal,dor de cabeça sinusal.
Desordens da pele e apêndices – erupção cutânea.
Sentidos Especiais – visão turva,tinido.
P>Perturbações do sistema urinário – frequência urinária,infecção do tracto urinário.
Pós-Marketing Experience
Reacções adversas relatadas após a comercialização de Escitalopram
As seguintes reacções adversas adicionais foram identificadas a partir de relatos espontâneos de escitalopram recebidos em todo o mundo. Estas reacções adversas foram escolhidas para inclusão devido a uma combinação de seriedade, frequência de notificação, ou potencial ligação causal ao escitalopram e não foram listadas em nenhum outro lugar na rotulagem. No entanto, uma vez que estas reacções adversas foram notificadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a drogas. Estes eventos incluem:
P>Perturbações do sistema linfático e do sistema linfático: anemia, agranulocitose, anemia aplástica, anemia hemolítica, trombocitopenia idiopática, leucopenia, trombocitopenia.
P>Perturbações cardíacas: fibrilação atrial,bradicardia, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, taquicardia, depointes torsade, arritmia ventricular, taquicardia ventricular.
P>Perturbações dos ouvidos e labirintos: vertigens
P>Perturbações endócrinas: diabetes mellitus,hiperprolactinemia, SIADH.
P>Perturbações dos olhos: glaucoma de fecho angular, diplopia,midríase, distúrbios visuais.
Desordem gastrointestinal: disfagia,hemorragia gastrointestinal, refluxo gastroesofágico, pancreatite, retalhemorragia.
P>Perturbações Gerais e Condições do Local de Administração:marcha anormal, astenia, edema, queda, sensação anormal, mal-estar.
P>Perturbações Hepatobiliares: hepatite fulminante, falência hepática, necrose hepática, hepatite.
p>P>Perturbações do Sistema Imune: reacção alérgica, anafilaxia.
Investigações: bilirrubina aumentada, peso diminuído, prolongamento do QT do electrocardiograma, enzimas hepáticas aumentadas, hipercolesterolemia,INR aumentada, protrombina diminuída.
Metabolismo e Distúrbios Nutricionais: hiperglicemia,hipoglicemia, hipocalemia, hiponatremia.
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: cãibra muscular, rigidez muscular, fraqueza muscular, rabdomiólise.
Distúrbios do sistema nervoso: acatisia, amnésia, ataxia, coreoatose, acidente vascular cerebral, disartria, discinesia, distonia, desordens extrapiramidais, convulsões, hipoestesia, mioclonus, nistagmo, Parkinson, pernas inquietas, convulsões, síncope, cinesia tardia, tremor.
Gravidez, Puerpério e Condições Perinatais:aborto espontâneo.
Perturbações psiquiátricas: psicose aguda, agressão, agitação, raiva, ansiedade, apatia, suicídio completo, confusão, despersonalização, depressão agravada, delírio, delírio, desorientação, sentimento irreal, alucinações (visuais e auditivas), alterações de humor, nervosismo, pesadelo, reacção de pânico, paranóia, agitação, automutilação ou pensamentos de automutilação, tentativa de suicídio, ideação suicida, tendência suicida.
Distúrbios renais e urinários: insuficiência renal aguda,disúria, retenção urinária.
Sistema reprodutor e distúrbios mamários:menorragia, priapismo.
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais:dispneia, epistaxe, embolia pulmonar, hipertensão pulmonar do recém-nascido.
Desordens da pele e do tecido subcutâneo: alopecia,angioedema, dermatite, equimose, eritema multiforme, fotossensibilidade-reacção, síndrome de Stevens Johnson, necrólise epidérmica tóxica, urticária.
P>Perturbações vasculares: trombose venosa profunda,rubor, crise hipertensiva, hipotensão, hipotensão ortostática, flebite,trombose.