Hamilton’s playin’ the harmonica on “Ridin’ Home” na estreia de Really 1977 em 1972 foi transmitida na televisão e foi seguida por um papel importante como Lisa Rogers na telenovela “Secrets of Midland Heights” (Dezembro de 1979/Janeiro de 1980). A sua estreia no grande ecrã foi no thriller TAG: The Assassination Game (1982) e, como resultado, foi listada como uma das doze “Promissores Novos Actores de 1982” no Screen World de John Willis, Vol. 34. Foi também protagonista do filme Country Gold da CBS feito para a televisão, ao lado de Loni Anderson e Earl Holliman.
Hamilton desempenhou o papel principal em Children of the Corn (1984), baseado no conto de terror de Stephen King. O filme, que ganhou 14 milhões de dólares na bilheteira, foi planeado por críticos. O próximo papel de Hamilton foi em The Terminator (1984), em frente a Michael Biehn. O filme foi um sucesso comercial e crítico inesperadamente enorme. Depois de The Terminator, Hamilton estrelou em Black Moon Rising, um thriller de acção com Tommy Lee Jones. Voltou então à televisão como protagonista na série misteriosa Murder, She Wrote, tendo obtido críticas favoráveis. Hamilton estrelou a seguir em frente a Ron Perlman na série de televisão Beauty and the Beast. A série foi aclamada pela crítica, e ela recebeu o Emmy Award e as nomeações para o Golden Globe Award. Hamilton deixou a série em 1989 e esta terminou em 1990.
Hamilton voltou ao grande ecrã com Michael Caine em Mr. Destiny (1990) e com Terminator 2: Judgment Day (1991), a sequela de The Terminator. Este último foi um sucesso nas bilheteiras, com um valor superior a 500 milhões de dólares, mais do que qualquer outro filme desse ano. Hamilton passou por um intenso treino físico para enfatizar a transformação do personagem desde o primeiro filme. A sua irmã gémea idêntica, Leslie Hamilton, foi a dupla de Linda em Terminator 2. Hamilton recebeu um MTV Movie Awards pelo seu papel no filme para Melhor Performance Feminina e Feminina Mais Desejável. Ela repreendeu a personagem, Sarah Connor, para a atracção do parque temático T2 3-D. Após o sucesso da série Terminator, acolheu Saturday Night Live.
Ela voltou à televisão em A Mother’s Prayer (1995) interpretando uma mãe que perdeu o marido e é diagnosticada com SIDA. Pela sua actuação no filme, que co-estrelou Kate Nelligan e Bruce Dern, Hamilton recebeu um prémio CableACE para a melhor actuação dramática e foi nomeada para outro prémio Globo de Ouro em 1996. Nesse mesmo ano, Hamilton filmou dois filmes que foram lançados com uma semana de intervalo em 1997: Shadow Conspiracy com Charlie Sheen e Dante’s Peak com Pierce Brosnan. Shadow Conspiracy falhou na bilheteira, mas Dante’s Peak arrecadou 180 milhões de dólares e foi um dos maiores sucessos comerciais do ano. Recebeu um prémio Blockbuster Entertainment Award pelo desempenho feminino em Dante’s Peak.
Hamilton apareceu desde então na série televisiva Frasier (4º episódio da temporada “Odd Man Out” como Laura) e According to Jim e fez mais filmes televisivos, incluindo On the Line, Robots Rising, Rescuers: Histórias de Coragem: Dois Casais, Point Last Seen e The Color of Courage. Hamilton e a sua Beleza e o co-estrela da Besta Ron Perlman reunidos no drama de guerra pós-Vietname Desaparecidos na América (2005).
Em 2009, ela regressou como Sarah Connor na Salvação Exterminadora, apenas em locuções. Em 2010, juntou-se ao elenco de Chuck no papel de convidada recorrente de Mary Elizabeth Bartowski, uma agente da CIA e mãe há muito desaparecida de Chuck e Ellie. Ela também apareceu como estrela convidada na série de televisão por cabo Showtime Weeds como fornecedor de marijuana para a personagem principal da série (Mary-Louise Parker). Em Novembro de 2011, narrou o documentário Chiller The Future of Fear horror.
Em 2013, Hamilton apareceu como Acacia, uma Valquíria, em “Delinquentes”, um episódio da terceira temporada da série televisiva Lost Girl, um papel que ela repetiria em dois episódios subsequentes, “End of a Line” na quarta temporada, e “Sweet Valkyrie High” na quinta. Posteriormente, apareceu num papel recorrente na série Syfy Defiance, começando na segunda temporada desse programa. Em 2019, ela repreendeu o seu papel como Sarah Connor em Terminator: Dark Fate, o seu primeiro papel como protagonista desde 1991, e também expressou a personagem no jogo de vídeo Gears 5.