PRECAUÇÕES

Geral

Electrolítico Desequilíbrio e Desequilíbrio

Pacientes que recebem MAXZIDE (triamtereno e hidroclorotiazida) devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a desequilíbrios de fluidos ou electrólitos, ou seja hiponatremia, alcalose hipoclorémica, hipocalemia e hipomagnesemia. A determinação dos electrólitos séricos para detectar possíveis desequilíbrios electrolíticos deve ser realizada a intervalos apropriados. As determinações dos electrólitos séricos e urinários são especialmente importantes e devem ser frequentemente realizadas quando o doente vomita ou recebe líquidos parentéricos. Os sinais ou sintomas de aviso de desequilíbrio de fluidos e electrólitos incluem: secura da boca, sede, fraqueza, letargia, sonolência, inquietação, dores musculares ou cólicas, fadiga muscular, hipotensão, oligúria, taquicardia e perturbações gastrointestinais tais como náuseas e vómitos.

Um défice de cloreto durante a terapêutica com tiazida é geralmente ligeiro e normalmente não requer qualquer tratamento específico excepto em circunstâncias extraordinárias (como em doença hepática ou doença renal). A hiponatremia dilucional pode ocorrer em doentes edematosos em tempo quente; a terapia apropriada é a restrição da água, em vez da administração de sal, excepto em raros casos em que a hiponatremia é uma ameaça à vida. No esgotamento real do sal, a terapia apropriada é a terapia de escolha.

Hipocalemia pode desenvolver-se com terapia de tiazida, especialmente com diurese rápida, quando há cirrose grave, ou durante o uso concomitante de corticosteróides, ACTH, anfotericina B ou após terapia prolongada com tiazida. Contudo, a hipocalemia deste tipo é normalmente evitada pelo componente triamtereno de MAXZIDE (triamtereno e hidroclorotiazida).

Interferência com a ingestão adequada de electrólitos orais também contribuirá para a hipocalemia. A hipocalemia pode sensibilizar ou exagerar a resposta do coração aos efeitos tóxicos do digitalis (por exemplo, aumento da irritabilidade ventricular).

MAXZIDE (triamtereno e hidroclorotiazida) pode produzir um nível elevado de nitrogénio ureico no sangue (BUN), nível de creatinina ou ambos. Isto provavelmente não é o resultado da toxicidade renal mas é secundário a uma redução reversível da taxa de filtração glomerular ou a um esgotamento do volume do fluido intravascular. Elevações nos níveis de BUN e creatinina podem ser mais frequentes em doentes que recebem terapia diurética de dose dividida. As determinações periódicas de BUN e creatinina devem ser feitas especialmente em doentes idosos, doentes com suspeita ou confirmada de doença hepática ou insuficiências renais. Se a azotemia aumentar, MAXZIDE (triamtereno e hidroclorotiazida) deve ser descontinuado.

Coma hepático

MAXZIDE deve ser utilizado com precaução em doentes com função hepática comprometida ou doença hepática progressiva, uma vez que pequenas alterações do equilíbrio de fluidos e electrólitos podem precipitar o coma hepático.

Grédulas Renais

Triamtereno tem sido relatado em cálculos renais em associação com outros componentes de cálculo. MAXZIDE deve ser utilizado com precaução em doentes com historial de litíase renal.

Deficiência de ácido fólico

Triamtereno é um fraco antagonista do ácido fólico e pode contribuir para o aparecimento de megaloblastose nos casos em que as reservas de ácido fólico são reduzidas. Nestes pacientes, são recomendadas elevações periódicas do sangue.

Hiperuricemia

Hiperuricemia pode ocorrer ou a gota aguda pode ser precipitada em certos pacientes que recebem terapia com tiazida.

Efeitos Metabólicos e Endócrinos

As tiazidas podem diminuir os níveis séricos de PBI sem sinais de perturbação da tiróide.

A excreção de cálcio é diminuída pelas tiazidas. Alterações patológicas na glândula paratiróide com hipercalcemia e hipofosfatemia têm sido observadas em alguns doentes em terapia prolongada com tiazidas. As complicações comuns do hiperparatiroidismo, tais como litíase renal, reabsorção óssea, e ulceração péptica não foram observadas. As tiazidas devem ser interrompidas antes da realização de testes para a função paratiróide.

As necessidades de insulina em doentes diabéticos podem ser aumentadas, diminuídas ou inalteradas. Diabetes mellitus que tenha estado latente pode manifestar-se durante a administração de tiazidas.

Hipersensibilidade

Reacções de sensibilidade a tiazidas podem ocorrer em doentes com ou sem história de alergia ou asma brônquica.

P>Possível exacerbação ou activação do lúpus eritematoso sistémico por tiazidas tem sido relatada.

Toxicologia não clínica

Carcinogénese, Mutagénese, Imparidade da Fertilidade

Carcinogénese

Estudos a longo prazo com MAXZIDE, a combinação triamtereno/hidroclorotiazida, não foram conduzidos.

Triamtereno

Em estudos realizados sob os auspícios do Programa Nacional de Toxicologia, grupos de ratos foram alimentados com dietas contendo 0, 150, 300 ou 600 ppm de triamtereno, e grupos de ratos foram alimentados com dietas contendo 0, 100, 200 ou 400 ppm de triamtereno. Ratos machos e fêmeas expostos à maior concentração testada receberam triamtereno a cerca de 25 e 30 mg/kg/dia, respectivamente. Ratos machos e fêmeas expostos à concentração mais elevada testada receberam triamtereno a cerca de 45 e 60 mg/kg/dia, respectivamente.

Houve um aumento da incidência de neoplasia hepatocelular (principalmente adenomas) em ratos machos e fêmeas na dose mais elevada. Estas doses representam 7,5 vezes e 10 vezes o MRHD de 300 mg/kg (ou 6 mg/kg/dia com base num paciente de 50 kg) para ratos masculinos e femininos, respectivamente quando baseadas no peso corporal e 0,7 vezes e 0,9 vezes o MRHD quando baseadas na área da superfície corporal. Embora a neoplasia hepatocelular (exclusivamente adenomas) no estudo com ratos tenha sido limitada aos machos expostos a triamtereno, a incidência não foi dependente da dose e não houve diferença estatisticamente significativa da incidência de controlo a qualquer nível de dose.

Hidroclorotiazida

Estudos de dois anos de alimentação em ratos e ratos, realizados sob os auspícios do Programa Nacional de Toxicologia (NTP), ratos tratados e ratos com doses de hidroclorotiazida até 600 e 100 mg/kg/dia, respectivamente. Numa base de peso corporal, estas doses são 600 vezes (em ratos) e 100 vezes (em ratos) a Dose Humana Máxima Recomendada (MRHD) para o componente de hidroclorotiazida de MAXZIDE (50 mg/dia ou 1 mg/kg/dia com base num doente de 50 kg). Com base na área de superfície corporal, estas doses são 56 vezes (em ratos) e 21 vezes (em ratos) a Dose Máxima Recomendada Humana (MRHD). Estes estudos não revelaram qualquer evidência de potencial cancerígeno de hidroclorotiazida em ratos ou ratazanas, mas existiam provas equívocas de hepatocarcinogenicidade em ratos masculinos.

Mutagénese

Estudos sobre o potencial mutagénico de MAXZIDE, a combinação triamtereno/hidroclorotiazida, não foram realizados.

Triamtereno

Triamtereno não era mutagénico em bactérias (estirpes de S. typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535 ou TA 1537) com ou sem activação metabólica. Não induziu aberrações cromossómicas nas células do ovário de hamster chinês (CHO) in vitro com ou sem activação metabólica, mas induziu trocas cromatídicas irmãs em células CHO in vitro com e sem activação metabólica.

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida não foi genotóxica em ensaios in vitro utilizando estirpes

TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 e TA 1538 de Salmonella typhimurium (o teste Ames), no teste do ovário de hamster chinês (CHO) para aberrações cromossómicas, ou ensaios in vivo utilizando cromossomas de células germinais de ratinho, cromossomas de medula óssea de hamster chinês, e o gene Drosophila de traço letal recessivo ligado ao sexo. Foram obtidos resultados positivos no teste in vitro CHO de troca de cromatídeos irmãos (clastogenicidade), e nos ensaios de linfoma de ratinho (mutagenicidade), usando concentrações de hidroclorotiazida de 43 a 1300 mcg/mL. Foram também obtidos resultados positivos no ensaio Aspergillus nidulans nondisjunction test, usando uma concentração não especificada de hidroclorotiazida.

Impairment Of Fertility

Estudos dos efeitos de MAXZIDE, a combinação triamtereno/hidroclorotiazida, ou apenas de triamtereno na função reprodutiva animal não foram conduzidos.

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida não teve efeitos adversos na fertilidade de ratos e ratos de ambos os sexos em estudos em que estas espécies foram expostas, através da sua dieta, a doses até 100 e 4 mg/kg/dia, respectivamente, antes do acasalamento e durante toda a gestação. Os múltiplos correspondentes do MRHD são 100 (ratos) e 4 (ratos) com base no peso corporal e 9,4 (ratos) e 0,8 (ratos) com base na área da superfície corporal.

Pregnância

Efeitos Teratogénicos

MAXZIDE

Estudos de reprodução anímica para determinar o potencial de danos fetais por MAXZIDE não foram realizados. No entanto, um Estudo de Uma Geração no rato aproximou a composição de MAXZIDE utilizando uma proporção 1:1 de triamtereno para hidroclorotiazida (30:30 mg/kg/dia). Não houve evidência de teratogenicidade nas doses que foram, numa base de peso corporal, 15 e 30 vezes, respectivamente, o MRHD, e, numa base de superfície corporal, 3,1 e 6,2 vezes, respectivamente, o MRHD.

A utilização segura de MAXZIDE na gravidez não foi estabelecida uma vez que não existem estudos adequados e bem controlados com MAXZIDE em mulheres grávidas. MAXZIDE só deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco para o feto.

Triamtereno

Estudos de reprodução foram realizados em ratos em doses até 20 vezes a Dose Máxima Recomendada Humana (MRHD) com base no peso corporal, e 6 vezes a MRHD com base na área de superfície corporal sem evidência de danos para o feto devido ao triamtereno.

Porque os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, esta droga só deve ser utilizada durante a gravidez se for claramente necessária.

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida foi administrada oralmente a ratos e ratos grávidos durante os respectivos períodos de organogénese principal em doses até 3000 e 1000 mg/kg/dia, respectivamente. A estas doses, que são múltiplos do MRHD iguais a 3000 para ratos e 1000 para ratos, com base no peso corporal, e iguais a 282 para ratos e 206 para ratos, com base na área da superfície corporal, não houve provas de danos para o feto. Não existem, contudo, estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, este fármaco só deve ser usado durante a gravidez se for claramente necessário.

Efeitos nãoteratogénicos

Tiazidas e triamtereno demonstraram atravessar a barreira placentária e aparecer no sangue do cordão umbilical. O uso de tiazidas e triamtereno em mulheres grávidas requer que os benefícios previstos sejam ponderados contra possíveis perigos para o feto. Estes perigos incluem icterícia fetal ou neonatal, pancreatite, trombocitopenia, e possivelmente outras reacções adversas que tenham ocorrido no adulto.

Utilizar em populações específicas

Mães amamentadoras

Tiazidas e triamtereno em combinação não foram estudadas em mães lactantes. O triamtereno aparece no leite animal e isto pode ocorrer em seres humanos. Os tiazidas são excretados no leite materno humano. Se a utilização da combinação do medicamento for considerada essencial, a paciente deve parar de amamentar.

Pediatria

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.