In 1972 ontving Sir James Black de Nobelprijs voor de theorie van het “synoptisch antagonisme” en de uitvinding van ’s werelds eerste bèta-receptor- en H2-receptorblokkers, respectievelijk propranolol en cimetidine (1). In zijn toen nieuwe benadering van de behandeling van hart- en vaatziekten richtte Black zich op de ontwikkeling van een geneesmiddel dat de belasting van het hart verminderde door het zuurstofverbruik te verminderen. In 1964 kwam Inderal op de markt, dat een revolutie betekende in de behandeling van hart- en vaatziekten, waaronder hoge bloeddruk, angina, hartinfarcten en tachyaritmieën. Tijdens deze periode van grote vooruitgang voor de cardiologie werden bètablokkers echter als contra-indicatief beschouwd bij patiënten met een verminderde linkerventrikelfunctie en kregen ze een slechte naam bij longartsen omdat ze acute bronchospasmen veroorzaakten bij personen met astma. Tien jaar geleden toonden Packer en collega’s echter aan dat lage doses van de bètablokker carvedilol de mortaliteit bij patiënten met chronisch hartfalen verbeterden en een openbaring in de medische wereld teweegbrachten met het besef dat chronische stimulatie van de bètareceptor gedeeltelijk de progressie van congestief hartfalen kan bevorderen (in plaats van deze te helpen) en dat therapie met lage doses bètablokkers deze progressie zou kunnen vertragen (2). In dezelfde lijn, nu een decennium later, zou een soortgelijke openbaring kunnen opduiken betreffende de rol van de bètareceptor in allergische luchtwegontsteking en de mogelijke rol van bètablokkade in de behandeling van astma.

In dit nummer van het Tijdschrift (pp. 256-262), onderzochten Nguyen en collega’s of systemische bètablokkade met twee verschillende bètablokkers de ontstekingsreactie kan moduleren in een ovalbumine-model van astma bij muizen (3). In eerdere studies toonden deze auteurs aan dat in tegenstelling tot de acute effecten van bètablokkers op de hyperresponsiviteit van de luchtwegen, de chronische toediening van deze middelen de methacholine responsiviteit aanzienlijk verbeterde in een chronisch model van astma (4). In de hier beschreven studies breiden de auteurs deze bevindingen uit door aan te tonen dat, naast de effecten op de hyperresponsiviteit van de luchtwegen, chronische bètablokkade de eosinofiele ontsteking, de cytokine-excretie en het mucinegehalte vermindert bij muizen die chronisch met ovalbumine werden uitgelokt. In deze studies werden twee bètablokkers gebruikt, een niet-selectieve (nadolol) die oraal werd toegediend en een selectieve voor de β2 receptor (ICI 118.551) die via een onderhuidse pomp werd toegediend. Beide middelen vertoonden vergelijkbare effecten op ontstekingscellen en mucinproductie, wat suggereert dat de effecten voornamelijk worden gemedieerd via antagonisme van de β2-receptor. Belangrijk is dat, om het mechanisme van dit ontstekingsremmend effect te ontrafelen, deze studies gebruik maakten van drie verschillende sensibilisatie/uitdagingsprotocols en aantoonden dat het modulerende effect van bètablokkade optrad tijdens de antigeen-uitdagingsfase van de allergische ontstekingsreactie en niet tijdens de sensibilisatiefase. De bevindingen werden ook bevestigd in een ander laboratorium met gebruik van een lichtjes verschillende muizenstam en ovalbuminesensibilisatie/-uitdagingsprotocol, wat de reproduceerbaarheid van de bevindingen ondersteunt. Er zijn enkele beperkingen in deze studies. Terwijl nadolol de cytokineniveaus in bronchoalveolaire lavage verminderde, zijn gegevens over het effect van ICI 118.551 op de cytokine-ontwikkeling niet gerapporteerd. Deze informatie zou nuttig zijn om de relatieve bijdragen van β1- en β2-receptoren aan de bevindingen van de studie te begrijpen. Bovendien waren deze studies ontoereikend om het mechanisme van het anti-inflammatoire effect van bètablokkade aan te pakken. Bijvoorbeeld, was de modulatie van ontsteking in de long te wijten aan verminderde rekrutering naar de long, proliferatie van ontstekingscellen binnen de long, of een toename van celverloop (apoptose)? Opheldering van deze effecten zou nuttig kunnen zijn bij het verkrijgen van meer nauwkeurigheid bij het ontwikkelen van beta-antagonisten met selectieve “pulmo-protectieve” effecten. Toch is de conclusie van de auteurs dat met mate ingenomen bètablokkers mogelijk ontstekingsremmende effecten hebben bij astma redelijk.

Hoewel deze resultaten prikkelend zijn en suggereren dat we de gunstige effecten van bètablokkers op astma moeten vergelijken met studies bij hartfalen, moeten we voorzichtig te werk gaan. Extrapolatie van de bevindingen van deze studie en studies bij patiënten met chronisch hartfalen moet zorgvuldig worden overwogen. Deze onderzoekers hebben namelijk onlangs de effecten van nadolol bestudeerd in een dosisescalatieproef bij 10 personen met lichte astma (5). Hoewel deze kleine proef aantoonde dat personen met astma nadolol veilig kunnen verdragen en dat er een significante toename was van de dosis methacholine responsiviteit, veroorzaakte nadolol een significante afname in FEV1 onafhankelijk van de dosis aan het eind van de studie, en 4 van de 10 behandelde patiënten verhoogden hun gebruik van reddingsmedicatie of hadden een verminderde longfunctie. Bovendien suggereerden twee recente studies bij patiënten met chronisch obstructieve longaandoeningen (COPD) en astma dat bètablokkers, zowel selectieve als niet-selectieve middelen, nadelige effecten hebben wanneer zij in de “echte wereld” worden gebruikt. Brooks en collega’s voerden een groot retrospectief onderzoek uit van 11.592 volwassen patiënten met astma en COPD, en toonden aan dat patiënten met astma met of zonder COPD die selectieve of niet-selectieve bètablokkers gebruikten, een verhoogd risico hadden op ziekenhuisopnames en bezoeken aan de spoedeisende hulp (hoewel de redenen voor opnames niet zijn gedefinieerd) (6). Van der Woude en collega’s voerden een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd cross-over onderzoek uit bij 35 patiënten met COPD en luchtweghyperresponsiviteit van behandeling met propranolol, metoprolol, celiprolol, of placebo gedurende 4 dagen. Terwijl zowel propranolol als metoprolol de hyperresponsiviteit van de luchtwegen verslechterde en propranolol de longfunctie ongunstig beïnvloedde, had de cardioselectieve bètablokker celiprolol geen effect op de pulmonale metingen (7). Deze studies geven aan dat het gebruik van bètablokkade bij astmapatiënten betekent dat longartsen een evenwicht moeten vinden tussen de keuze van het geneesmiddel, het fenotype van de obstructieve longziekte (astma, COPD, of beide), de dosis en het tijdstip van de behandeling.

Het is mogelijk dat er enige geloofwaardigheid zit in het concept dat behandeling met bètablokkers iets zal doen aan de lange en omstreden geschiedenis dat chronische bètareceptorstimulatie met kort- en langwerkende bèta-agonisten kan bijdragen aan slechte astma-uitkomsten. Het blijft onduidelijk of de systemische toediening van niet-selectieve betablokkers enig effect zal hebben op patiënten die ook kort- en/of langwerkende beta-agonisten gebruiken. Gezien het overwicht aan gegevens lijkt het echter duidelijk dat wat uiteindelijk de beslissende factor zal zijn bij de “paradigmaverschuiving” van bètablokkers bij astma, rechts van de komma van de risico/baten-verhouding zal liggen. Het is waarschijnlijk dat in de heterogene omgeving van astma bij de mens, het voordeel klein zal zijn, moeilijk te detecteren, en misschien geen significante invloed zal hebben op de standaard klinische resultaten. Terwijl het veiligheids- en doeltreffendheidsonderzoek aantoonde dat nadolol relatief veilig was bij personen met lichte astma, zal de niche voor bètablokkers waarschijnlijk liggen bij patiënten met matige tot ernstige ziekte, een subgroep van patiënten die aanzienlijk vatbaarder kan zijn voor de schadelijke effecten van acuut bronchospasme. Om nog maar te zwijgen van de mogelijke effecten van niet-naleving van de voorschriften op de acute schadelijke en chronische gunstige effecten die door deze bevindingen worden gesuggereerd. Niettemin, aangezien het bekend is dat veel patiënten met astma bètablokkers tolereren voor de behandeling van hart- en vaatziekten, suggereren de bevindingen van Nguyen dat een behandeling met lage doses chronische bètablokkers nuttig kan zijn om ontsteking en slijmvorming te verminderen bij een subset van personen met astma. Uiteindelijk zullen toekomstige studies nodig zijn om te bepalen of de bevindingen in deze studies zich zullen vertalen in betere astmaresultaten bij patiënten.