Braz J Med Biol Res, April 1997, Volume 30(4) 465-469
Atriale natriuretische peptide en voedingsactiviteitspatronen bij ratten
M.H.A. Oliveira1, J. Antunes-Rodrigues3, J. Gutkowska2, A.M.O. Leal4, L.L.K. Elias4 en A.C. Moreira4
1Departamento de Medicina, Universidade Federal de Sergipe, 49060-100 Aracaju, SE, Brasil
2Centre de Recherche Hôtel-Dieu de Montréal, Pavilion Marie-de-la-Ferre, Montréal, Québec, H2W 1T8, Canada
Departamentos de 3Fisiologia and 4Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, 14048-900 Ribeirão Preto, SP, Brasil
Abstract Tekst Erkentelijkheden Correspondentie en voetnoten
Abstract 
Dit overzicht geeft historische gegevens over atriumnatriuretisch peptide (ANP) vanaf de ontdekking als atriale natriuretische factor (ANF) tot aan zijn rol als atriaal natriuretisch hormoon (ANH). Als hormoon kan ANP interageren met de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPA-A) en is het gerelateerd aan voedingsactiviteitspatronen bij de rat. Voedselbeperking bleek een interessant model te zijn om deze relatie te onderzoeken. De rol van ANP moet worden begrepen binnen een context van perifere en centrale interacties waarbij verschillende peptiden en pathways betrokken zijn.
Key woorden: atriale natriuretische peptide, corticosteron, ACTH, voedselbeperking
Een factor, aan het begin
De ontdekking van een natriuretische factor uit cardiale atria (1,2) leidde tot verdere karakterisering van een complex natriuretisch hormonaal systeem, waaronder een 126-aminozuur prohormoon dat in myocyten van het hart wordt gesynthetiseerd en in korrels wordt opgeslagen om in de circulatie te worden vrijgegeven. Dit hormonale systeem omvat verschillende peptiden zoals het prohormoon pro-atriale natriuretische factor (ANF) 1-30, een langwerkende natriuretische stimulator, pro-ANF 31-67, een vasodilator, pro-ANF 79-98, een kaliuretische stimulator, en pro-ANF 99-126. Elk van deze peptiden heeft bloeddrukverlagende, diuretische, natriuretische en/of kaliuretische eigenschappen, zowel bij mensen als bij dieren. Wanneer deze peptiden in de circulatie worden gebracht, circuleren zij als een 28-aminozuur tellend C-terminus (d.w.z. ANF) van dit prohormoon en als een 98-aminozuur tellend N-terminus dat proteolytisch wordt gesplitst in pro-atriumnatriuretisch peptide (ANP) 31-67 en pro-ANF 1-30. De peptiden versterken de deeltjesvorm van het enzym guanylaatcyclase, waardoor de intracellulaire boodschapper cGMP toeneemt, waarvan is aangetoond dat het de uiteindelijke mediatoren zijn van de waargenomen vaatverwijding en natriurese secundair aan atriale natriuretische peptiden (3,4). Een enkel ANF-gen is geïdentificeerd in alle zoogdiersoorten die tot op heden zijn onderzocht. Bij de mens ligt dit gen op chromosoom 1, band p36, en maakt het deel uit van een syntenische groep die aanwezig is op chromosoom 4 van de muis. Het gen bestaat uit drie exonen, gescheiden door twee intronen. Meer recent werden hersen natriuretisch peptide (BNP) en C-type natriuretisch peptide (CNP) en ten minste drie subtypes van receptoren geïdentificeerd (5). In dit overzicht zullen wij de naam ANP gebruiken, hoewel de term atriaal natriuretisch hormoon (ANH) meer op zijn plaats zou zijn.
Atriaal, maar niet alleen atriaal
ANP is in veel verschillende weefsels geïdentificeerd en kan verschillende belangrijke fysiologische functies hebben, afgezien van natriurese en vaatverwijding. In de hersenen bestaat het als amino-terminaal afgeknotte vorm. Twee systemen zijn betrokken bij de afscheiding van ANP: perifeer ANP (hart en plasma) en centraal ANP (paraventriculaire, periventriculaire, arcuate en pre-optisch-mediale kernen en andere plaatsen) (6). Ondanks de bloed-hersenbarrière communiceren deze systemen via de circumventriculaire organen, het organum vasculosum lamina terminalis en het organum subfornicalis (7-9). Zij zijn met elkaar verbonden door neuronale synapsen (9-14), of door afscheiding van peptiden zoals vasopressine (15), endotheline (11) en oxytocine (16) vanuit de hypothalamus. ANP kan derhalve deelnemen aan de controle van verschillende functies, zoals de vermindering van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem en de remming van de zout- en wateropname bij de rat (17,18). ANP afkomstig van de paraventriculaire kern (PVN) is echter verantwoordelijk voor 87 tot 92% van het ANP-gehalte in de mediane eminence en is betrokken bij de regulering van de functie van de voorste hypofyse (19). Verschillende experimenten met behulp van immunoneutralisatietechnieken hebben aangetoond dat ANP, naast zijn rol in de controle van de LH en prolactine secretie (20,21), een factor kan zijn die de corticotropine afgifte remt (21-24).
Natriuretisch, maar waar?
ANPP werd ontdekt op basis van zijn farmacologische eigenschappen van het produceren van diurese en natriurese, hoewel in de periferie zijn vaatverwijdende werking waarschijnlijk belangrijker is. Transgene muizen met ANP-niveaus die 2 tot 10 maal hoger zijn dan de normale waarden vertonen een in wezen normale vloeistof- en elektrolytenhomeostase, hetgeen pleit tegen een fundamentele rol van het perifere ANP in het water- en natriummetabolisme. De muizen met de hoogste ANP-spiegels waren echter significant hypotensief, wat erop wijst dat deze farmacologische renale effecten van het peptide minder belangrijk zijn dan zijn hemodynamische acties (4). Anderzijds zijn hoge ANP-concentraties bij ratten of mensen hypotensief, zelfs wanneer zij lager zijn dan de natuurlijke concentraties in het hypofysaire portaalsysteem, en zijn zij in staat de ACTH-secretie in vitro te remmen (25). Onder de juiste omstandigheden kan het antagonisme tussen het natriuretische peptide systeem en het renine-angiotensine systeem echter natriurese bevorderen. Zo kan remming door het ANP van de door stress geïnduceerde vasopressine-afgifte het nierwaterverlies doen toenemen en kan de door het ANP geïnduceerde verminderde ACTH-afgifte leiden tot een vermindering van de aldosteron-secretie, waardoor de door stress geïnduceerde natriumretentie afneemt (26), een mechanisme dat de centrale natriuretische werking van het ANP aantoont.
En wat nog meer? ANP en de HPA-A
Twee lijnen van onderzoek zijn door onze groep sinds het begin van de jaren tachtig uitputtend gevolgd. Ten eerste, het onderzoek betrof het ANPergisch neuron systeem in de hersenen en zijn rol als antagonist van het renine-angiotensine systeem, zijn invloed op ANP afgifte inclusief ANP afgifte geïnduceerd door volume expansie (9-14,17-18), en andere hormonale effecten van het ANP systeem in de hersenen op LH, prolactine, GH, TSH, en ACTH secretie (20,24). Parallel daaraan onderzochten wij de circadiane ritmiek van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPA-A) bij ratten met continue of beperkte toegang tot voedsel (27). Het is bekend dat ratten een circadiane piek van plasma corticosteron en ACTH vertonen vlak voor het begin van de overheersende voedselinname (28). Wij toonden voor het eerst circadiane en parallelle ANP en corticosteron variaties aan bij ratten met continue (piek om 20:00 uur) of beperkte toegang tot voedsel van 9:00 tot 11:00 uur, met een piek om 8:00 uur (29). Beide onderzoekslijnen leidden tot een beter begrip van de relatie tussen het ANP in de hersenen en het ANP in de periferie, waarbij neuronale en peptidergische interacties een rol spelen. De activering van de centrale noradrenerge route is betrokken bij de door volume-expansie veroorzaakte ANP-afgifte en de circadiane variatie van corticosteron en ANP bij ratten. Hoge niveaus van noradrenaline en verhoogde aantallen alfa-2-adrenoreceptoren worden aangetroffen in de PVN (30), die een grote uitbarsting van voedselinname en activiteit veroorzaken aan het begin van de donkere periode, gelijktijdig met een toename van de hartfrequentie en de bloeddruk (31). Bovendien wordt de centrale noradrenerge route geactiveerd vóór de voedertijd bij ratten met voedselbeperking. Voedselbeperking veroorzaakt een verstoring van de activiteit-rust en slaap-waak patronen met veranderingen in het hippocampale gehalte aan noradrenaline en serotonine, en in het corticale gehalte aan serotonine (32), en corticotropine-releasing hormoon (CRH)-gerelateerde neurotransmitters die betrokken zijn bij eetgedrag (33). Eetpatronen zijn het resultaat van een complex evenwicht tussen anorectische (CRH, cholecystokinine (CCK), neurotensine) en orectische (neuropeptide Y (NPY), pancreas polypeptide, galanine) factoren, die een complex circuit vormen. CRH en NPY verdienen extra commentaar. Voedselbeperking induceert een toename van het NPY mRNA niveau in de arcuate nucleus en vermindert het CRH mRNA niveau in de PVN in een fysiologische reactie om de voedselinname te herstellen (34). Dallman et al. (35) suggereerden dat het NPYerge systeem, waarvan de activiteit wordt verhoogd door vasten en verlaagd door voeden, door insuline en gebrek aan glucocorticoïden, zou kunnen bemiddelen bij de vasten-geïnduceerde override van dagritmes in de HPA-A. Wij stellen voor dat de voedselbeperkte hoge corticosteronspiegels kunnen bijdragen aan de waargenomen verlaging van CRH-mRNA via een werking van ANP. Bovendien zijn glucocorticoïden in staat de ANP secretie of genische activiteit te stimuleren (36-41). Dit effect kan consistent zijn met een mogelijk hypothalamus-cardio-adrenaal terugkoppelingsmechanisme (29).
Diurnale ANP variaties en voedselrestrictie
Omdat ratten drinken wanneer ze eten en eten wanneer ze drinken, beperkt restrictie van water of voedsel effectief de consumptie van beide (35). Om de hypothese te testen dat voedselbeperking een belangrijke “zeitgeber” is voor de diurnale variatie van corticosteron, ACTH en ANP en om de rol van waterbeperking te bepalen, bestudeerden we deze ritmes bij ratten met waterbeperking (water van 9:00-11:00 uur). Ratten met waterbeperking vertoonden een dubbele corticosteronpiek om 8:00 en 20:00 uur en een ACTH-piek om 8:00 uur, en vertoonden geen diurnale variatie van ANP. Wij concludeerden dat voedselinname een belangrijkere synchronisator is dan waterinname voor de activiteit en HPA ritmiek. Wij denken dat de effecten van waterbeperking op corticosteron en ACTH secretie gemedieerd worden door veranderingen in voedselinname, omdat er een spontane uitbarsting van voedselinname is in de aanwezigheid van een watervoorziening. Ratten met waterbeperking zijn minder actief tijdens de lichtperiode dan ratten met voedselbeperking. In feite vertonen voedselbeperkte ratten met uitsluitend 0,9% of 1,5% NaCl inname meer hyperactiviteit en intensiever drankzoekend gedrag, waardoor de diurnale circadiane variatie in ANP wordt opgeheven als gevolg van een hoge ANP secretie tijdens deze periode. Vrijgevoede bijnierontledigde ratten vertoonden geen diurnale ANP variatie. Dit kan worden toegeschreven aan een vermindering van de spontane voedselinname en activiteit tijdens de donkere periode in vergelijking met de lichte periode, als gevolg van een vermindering van de alpha-2-adrenoreceptoren in de PVN, zoals aangetoond door Bhakthavatsalam en Leibowitz (42) en Jhanwar-Uniyal et al. (30). Wij weten niet of een stimulerend effect van glucocorticoïden op de genische transcriptie van ANP bijdraagt tot de avondpiek van ANP en uiteindelijk wordt onderdrukt door bijnierectomie (ADX). Wij toonden aan dat dexamethason (50 µg/kg lichaamsgewicht) intraperitoneaal toegediend aan ADX-ratten een drastische vermindering van ACTH teweegbracht, gepaard gaande met een uitgesproken ANP-toename binnen 90 min. Dit resultaat suggereert dat een gelijktijdige toename van het portale ANP-gehalte de vermindering van de ACTH-hypersecretie bij ADX-ratten kan bewerkstelligen. Het is interessant dat dit terugkoppelingsmechanisme gebruik maakt van dezelfde type II receptor die de hoge voedselopname bij het begin van de duisternis medieert, die door ADX wordt opgeheven en door corticosteron wordt hersteld (43).
ANP, een voedingsgerelateerd peptide? Perifere of centrale werking?
De interactie tussen insuline en corticosteroïden fungeert als een perifere hormonale terugkoppellus die het bekende NPYerge voedings- en vastensysteem reguleert, maar als de plasma-insulinespiegel zou worden verhoogd in een poging de insulinespiegel in het CZS te verhogen (in de hoop dat de voedselinname daardoor zou afnemen), zou de resulterende hypoglykemie een noodverhoging van de voedselinname teweegbrengen (44). Evenzo zou, indien de plasma ANP-niveaus zouden worden verhoogd tot de hoge niveaus die nodig zijn om de HPA-A te remmen, de daaruit voortvloeiende hypotensie een stimulerend effect kunnen hebben. Daarom kunnen centrale ANP-locaties (PVN, arcuate nucleus, perifornische laterale hypothalamus, AV3V, subfornicale orgaan, supraoptische nucleus) fungeren als integrerende sites van een complex systeem dat voeding, HPA-A, fysieke activiteiten en cardiovasculaire status koppelt. Corticosteroïden en insuline kunnen als perifere signalen fungeren, en de locus ceruleus, nucleus tractus solitarius en dorsomediale nucleus als tussenstations. De activering van noradrenerge en serotonerge routes kan hierbij betrokken zijn, maar de aard van andere interacties en peptiden verdient nader onderzoek.
1. De Bold AJ, Borenstein HB, Yerss AT & Sonnenberg H (1981). A rapid and potent natriuretic response to the intravenous injection of atrial myocardial extract in rats. Biowetenschappen, 28: 89-94.
2. De Bold AJ (1985). Atriale natriuretische factor. Een hormoon geproduceerd door het hart. Wetenschap, 230: 767-770.
3. Vesely DL, Douglass MA, Dietz JR, Giordano AT, McCormick MT, Rodrigues-Paz G & Schocken DD (1994). Negative feedback of atrial natriuretic peptides. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 78: 1128-1134.
4. Rosenzweig A & Seidman CE (1991). Atrial natriuretic factor and related peptide hormones. Annual Review of Biochemistry, 60: 229-255.
5. Imura H, Nakao K & Itoh H (1992). The natriuretic peptide system in the brain: implications in the central control of cardiovascular and neuroendocrine functions. Frontiers in Neuroendocrinology, 13: 217-249.
6. Ma LY, Zhang ML, Yang XD, Tian DR, Qi JS & Zhang DM (1991). Neuroendocrinology of atrial natriuretic polypeptide in the brain. Neuroendocrinology, 53: 12-17.
7. Phillips MI, Kimura B, Wang H & Hoffman WE (1989). Effect of vagotomy on brain and plasma atrial natriuretic peptide during hemorrhage. American Journal of Physiology, 257: 1393-1399.
8. Bahner U, Geiger H, Palkovits M, Gantem D, Michel J & Heidland A (1990). Atriale natriuretische peptiden in hersenkernen van ratten met erfelijke diabetes insipidus (Brattleboro ratten). Neuroendocrinology, 51: 721-727.
9. Antunes-Rodrigues J, Ramalho MJ, Reis LC, Menani JV & Turrin MQA (1991). Lesions of the hypothalamus and pituitary inhibit volume-expansion-induced release of atrial natriuretic peptide. Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, 88: 2956-2960.
10. Antunes-Rodrigues J, Machado BH, Andrade HA, Mauad H, Ramalho MJ, Reis LC, Silva-Netto CR, Favaretto ALV, Gutkowska J & McCann SM (1992). Carotid-aortic and renal baroreceptors mediate the atrial natriuretic peptide release induced by blood volume expansion. Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, 89: 6828-6831.
11. Antunes-Rodrigues J, Marubayashi U, Favaretto ALV & Gutkowska J (1993). Essential role of hypothalamic muscarinic and alpha-adrenergic receptors in atrial natriuretic peptide release induced by blood volume expansion. Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, 90: 10240-10244.
12. Antunes-Rodrigues J, Picanço-Diniz WL, Favaretto ALV, Gutkowska J & McCann SM (1993). Brain atrial natriuretic peptide neurons play an essential role in volume expansion-induced release of atrial natriuretic peptide and natriuresis. Neuroendocrinology, 58: 696-700.
13. Antunes-Rodrigues J, Ramalho MJ, Reis LC, Picanço-Diniz DWL, Favaretto ALV, Gutkowska J & McCann SM (1993). The possible role of endothelin acting within the hypothalamus to induce the release of atrial natriuretic peptide and natriuresis. Neuroendocrinology, 58: 701-708.
14. Reis LC, Ramalho MJ, Favaretto AL, Gutkowska J, McCann SM & Antunes-Rodrigues J (1994). Participation of the ascending serotonergic system in the stimulation of atrial natriuretic peptide release. Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, 91: 12022-12026.
15. Manning PT, Scwartz D, Katsube NC, Holmberg SW & Needleman P (1985). Vasopressine-gestimuleerde afgifte van atriopeptine: endocriene antagonisten in vochthomeostase. Science, 229: 395-397.
16. Haanwinckel MA, Elias LK, Favaretto ALV, Gutkowska J, McCann SM & Antunes-Rodrigues J (1995). Oxytocine medieert atriale natriuretische peptide-afgifte en natriurese na volume-expansie bij de rat. Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, 92: 7902-7906.
17. Antunes-Rodrigues J, McCann SM & Samson WK (1986). Central administration of atrial natriuretic factor inhibits saline preference in the rat. Endocrinology, 118: 1726-1728.
18. Baldissera S, Menani JV, Sotero S, Favaretto ALV, Gutkowska J, Turrin MQA, McCann SM & Antunes-Rodrigues J (1989). Rol van de hypothalamus in de controle van de atriale natriuretische peptide-afgifte. Proceedings of the National Academy of Sciences, USA , 86: 9621-9625.
19. Palkovits M, Eskay RL & Antoni FA (1987). Atrial natriuretic peptide in the median eminence is of paraventricular nucleus origin. Neuroendocrinology, 46: 542-544.
20. Franci CR, Anselmo-Franci JA & McCann SM (1990). Opposite effects of central immunoneutralization of angiotensin II or atrial natriuretic peptide on luteinizing hormone release in ovariectomized rats. Neuroendocrinology, 51: 683-687.
21. Fink G, Dow RC, Casley D, Johnston CI, Lim AT, Copolov DL, Bennie J, Carroll S & Dick H (1991). Atrial natriuretic peptide is a physiological inhibitor of ACTH release: evidence from immunoneutralization in vivo. Journal of Endocrinology, 131: 9-12.
22. Antoni FA, Hunter EFM, Lowry PJ, Noble JM & Seckl JR (1992). Atriopeptin: an endogenous corticotropin-release inhibiting hormone. Endocrinology, 130: 1753-1755.
23. Fink G, Dow RC, Casley D, Johnston CI, Bennie J, Carroll S & Dick H (1992). Atrial natriuretic peptide is betrokken bij de ACTH-respons op stress en de negatieve terugkoppeling van glucocorticoïden bij de rat. Journal of Endocrinology, 135: 37-43.
24. Franci CR, Anselmo-Franci JA & McCann SM (1992). The role of endogenous atrial natriuretic peptide in resting and stress-induced release of corticotropin, prolactin, growth hormone, and thyroid-stimulating hormone. Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, 89: 11391-11395.
25. Lim AT, Shewardt WJ, Copolov D, Windmill D & Fink G (1990). Atrial natriuretic factor is released into hypophysial portal blood: direct evidence that atrial natriuretic factor may be a neurohormone involved in hypothalamic pituitary control. Journal of Neuroendocrinology, 2: 15-17.
26. McCann SM, Gutkowska J, Franci CR, Favaretto ALV & Antunes-Rodrigues J (1994). Hypothalamische controle van water- en zoutinname en -uitscheiding. Braziliaans Tijdschrift voor Medisch en Biologisch Onderzoek, 27: 865-884.
27. Moreira AC & Krieger DT (1982). The effects of subdiaphragmatic vagotomy on circadian corticosterone rhythmicity in rats with continuous or restricted food access. Physiology and Behavior, 28: 787-790.
28. Krieger DT (1979). Rhythms in CRF, ACTH and Corticosteroids. Raven Press, New York, 123-142.
29. Oliveira MHA, Antunes-Rodrigues J, Leal AMO, Elias LLK & Moreira AC (1993). Circadiane variaties van plasma atriale natriuretische peptide en corticosteron bij ratten met continue of beperkte toegang tot voedsel. Biowetenschappen, 53: 1795-1801.
30. Jhanwar-Uniyal M, Roland CR & Leibowitz SF (1986). Diurnal rhythm of alpha-2-noradrenergic receptors in the paraventricular nucleus and other brain areas: relation to circulating corticosterone and feeding behavior. Biowetenschappen, 38: 473-482.
31. Jansen BJA, Tyssen CM, Duindam H & Rietveld WJ (1994). Suprachiasmatische laesies elimineren 24-uurs bloeddrukvariabiliteit bij ratten. Physiology and Behavior, 55: 302-311.
32. Krieger DT (1974). Food and water restriction shifts corticosterone, temperature, activity and brain amine periodicity. Endocrinology, 95: 1195-1201.
33. Beck B (1992). Cholécystokinine, neurotensine et corticotropin-releasing factor, trois importants peptides anorexigènes. Annales d’Endocrinologie, 53: 44-56.
34. Brady LS, Smith MA, Gold PW & Herkenham M (1990). Altered expression of hypothalamic neuropeptide mRNAs in food-restricted and food-deprived rats. Neuroendocrinology, 52: 441-447.
35. Dallman MF, Strack AM, Akana SF, Bradbury MJ, Hanson ES, Scribner KA & Smith M (1993). Feast and famine: kritische rol van glucocorticoïden met insuline in de dagelijkse energiestroom. Frontiers in Neuroendocrinology, 5: 315-321.
36. Gardner DG, Hane S, Trachewsky D, Schenk D & Baxter JD (1986). Atrial natriuretic peptide mRNA is regulated by glucocorticoids in vivo. Biochemical and Biophysical Research Communications, 139: 1047-1054.
37. Shields PP, Dixon JE & Glembotski CC (1988). The secretion of atrial natriuretic factor (99-126) by cultured cardiac myocytes is regulated by glucocorticoids. Journal of Biological Chemistry, 263: 12619-12628.
38. Huang W, Choi GL, Yang Z, Copolov DL & Lim AT (1991). Plasticity of adrenoceptor responsiveness on irANP secretion and pro-ANP mRNA expression in hypothalamic neuron cultures: modulation by dexamethasone. Endocrinology, 128: 2591-2600.
39. Weidmann P, Matter DR, Matter EE, Gnadinger MP, Uehlinger DE, Shaw S & Hess C (1988). Glucocorticoid and mineralocorticoid stimulation of atrial natriuretic peptide release in man. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 66: 1233-1239.
40. Saxenhofer H, Angst M, Weidmann P, Shaw SG & Ferrier C (1988). Corticosteroïd-geïnduceerde stimulatie van atriaal natriuretisch peptide bij de mens. Acta Endocrinologica, 118: 179-186.
41. Garcia R, Debinski W, Gutkowska J, Kuchel O, Thibault G, Genest J & Cantin M (1985). Gluco- en mineralocorticoïden kunnen het natriuretisch effect en de synthese en afgifte van atriale natriuretische factor door de ratatria in vivo reguleren. Biochemical and Biophysical Research Communications, 131: 806-814.
42. Bhakthavatsalam P & Leibowitz SF (1986). Alpha-2 noradrenerge voedingsritme in de paraventriculaire kern: relatie met corticosteron. American Journal of Physiology, 250: 83-88.
43. Tempel LD, Yamamoto M, Kim T & Leibowitz SF (1991). Effecten van brenalectomie op macronutriënten-selectiepatronen bij de rat. Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 40: 861-866.
44. Schwartz MW, Figlewicz DP, Baskin DG, Woods SC & Porte D (1992). Insuline in de hersenen: een hormonale regulator van de energiebalans. Endocrine Reviews, 13: 387-414.
Aankondigingen
De auteurs danken mevrouw Ana Cristina C. Pereira en de heer Alex A. da Silva voor secretariële ondersteuning.
Correspondentie en voetnoten
Adres voor correspondentie: A.C. Moreira, Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, USP, 14048-900 Ribeirão Preto, SP, Brasil. Fax: 55 (016) 633-1144.
Ingediend op het internationale symposium “Neuroendocrine Control of Body Fluid Homeostasis”, Ribeirão Preto, SP, Brasil, 17-20 augustus 1996. Onderzoek gesteund door CNPq en HCFMRP-FAEPA. Publicatie ondersteund door FAPESP. Ontvangen 29 november 1996. Aanvaard op 6 januari 1997.