door Dr. C.H. Weaver M.D. medisch redacteur, bijgewerkt 5/2020

Patiënten bij wie de initiële behandeling voor Hodgkin-lymfoom (HL) mislukt, blijven te genezen met behulp van hoge-dosis chemotherapie (HDC) en autologe stamceltransplantatie (ASCT), CAR T-cellen en precisiekankermedicijnen. Het huidige dilemma is hoe deze therapieën het best kunnen worden gebruikt

Patiënten met recidief of recidief HL kunnen in twee brede categorieën worden verdeeld. Patiënten die er niet in slagen een initiële volledige verdwijning of remissie van hun kanker te bereiken na een volledige chemotherapiebehandeling, worden “inductiefalen” genoemd. Andere patiënten bereiken een volledige remissie na een initiële behandeling en krijgen later te maken met een kankerrecidief. Bij deze patiënten is er sprake van herval of recidief HL. Herval van HL kan verschillende maanden tot jaren na de initiële remissie optreden; de meerderheid van de hervallen treedt echter binnen 2 jaar na de initiële behandeling op. (1)

Van oudsher werden patiënten met recidiverend HL behandeld met aanvullende chemotherapie met geneesmiddelen waaraan de patiënt nog niet eerder was blootgesteld en of bestralingstherapie. Behandeling van hervallen patiënten met verscheidene cycli van “salvage” chemotherapie leidt tot een volledige verdwijning of remissie van de kanker bij 30%-40% van de patiënten en niet minder dan 20% overleeft zonder een nieuwe kankerhervatting. (1)

In de jaren negentig werd aangetoond dat HDC en ASCT meer patiënten met recidiverend HL genazen in vergelijking met conventionele “salvage” chemotherapie en HDC werd de standaardbehandeling voor de meerderheid van de patiënten met recidiverend HL. (2,3,4)

De basisstrategie maakt gebruik van hogere doses chemotherapie, die meer kankercellen doodt dan lagere doses. Helaas beschadigen de hogere doses therapie die worden gebruikt om kankercellen te vernietigen ook normale cellen. De normale cellen van het lichaam die het gevoeligst zijn voor vernietiging door HDC zijn de bloedproducerende “stamcellen” in het beenmerg. Om het beenmerg te “redden” en de aanmaak van bloedcellen en het herstel van het immuunsysteem te bespoedigen, wordt HDC gevolgd door een infusie van autologe stamcellen die bij de patiënt zijn verzameld voordat de HDC wordt toegediend.

Het ASCT-proces is meer dan 40 jaar geleden ontwikkeld en de personen die verantwoordelijk zijn voor de vooruitgang ervan, hebben in 1990 de Nobelprijs voor geneeskunde gekregen. In de afgelopen decennia is de verblijfsduur in het ziekenhuis teruggebracht tot één à twee weken en de risico’s van de HDC en ASCT verschillen niet veel van die van standaard chemotherapie. (4,5)

• Lees meer over HDC & ASCT

Onderzoekers van het Royal Marsden Hospital hebben langetermijngegevens gerapporteerd van 195 patiënten met recidiverend HL die tussen 1985 en 2005 een ASCT kregen. (6)

• 61% van de patiënten bereikte een volledig verdwijnen van de kanker.
• De mediane overleving was negen jaar.
• De mediane progressievrije overleving was drie jaar.
• De totale overleving over vijf en tien jaar was respectievelijk 55% en 49%.
• 10% van de patiënten ontwikkelde een tweede kanker, waarvan de meeste acute myeloïde leukemie of myelodysplastische syndromen waren.

Adcetris (brentuximab vedotin)

Adcetris is een precisiekankergeneesmiddel dat zich richt tegen een eiwit dat CD30 wordt genoemd en dat aanwezig is op HL-cellen. Adcetris hecht zich aan CD30-positieve cellen en dringt deze binnen, waar het het krachtige chemotherapeutische geneesmiddel monomethyl auristatine E vrijgeeft. Adcetris is in combinatie met chemotherapie de standaardbehandeling voor gevorderd HL geworden en lijkt ook de resultaten van HDC en ASCT te verbeteren. (7,8,9)

Adcetris en PET-Adapted Salvage Therapy in relapsed/Refractory HL

Patiënten met relapsed/refractory HL worden gewoonlijk behandeld met een paar cycli chemotherapie voorafgaand aan ASCT. Dit wordt vaak bereikt met een regime genaamd ICE (ifosfamide, carboplatine, etoposide), dat zeer toxisch is. Normalisatie van de positron-emissie tomografie (PET) vóór de transplantatie is een van de sterkste voorspellers van het resultaat na ASCT.

Onderzoekers probeerden vóór de transplantatie ICE te vermijden door Adcetris te gebruiken met het doel de PET te normaliseren. In een kleine proef kregen 46 patiënten met recidief/refractair HL twee cycli van wekelijks Adcetris gevolgd door PET-beeldvorming. Patiënten die normalisatie van hun PET bereikten, gingen direct over tot ASCT, terwijl degenen bij wie dit niet het geval was, twee cycli van augmented ICE kregen. De complete respons was 80% na Adcetris met of zonder ICE, en 30% van de patiënten kon de ICE salvage therapie geheel vermijden en direct overgaan tot ASCT. (9)

Recidief van hodgkinlymfoom na ASCT

Hoewel de meerderheid van de patiënten met recidiverend HL geneest door een initiële salvagebehandeling met ASCT of CAR T, treedt bij sommige patiënten na deze therapieën recidief op. Behandelingsopties voor deze “refractaire” patiënten kunnen bestaan uit het herhalen van de behandeling, allogene SCT, deelname aan een klinische studie of herbehandeling met salvage chemotherapie of immunotherapie.

Keytruda® is een monoklonaal antilichaam dat helpt het immuunsysteem van het lichaam te herstellen in de strijd tegen kanker. Het creëert zijn antikankereffecten door het blokkeren van een specifiek eiwit dat door kankercellen wordt gebruikt, PD-L1 genaamd, om aan een aanval door het immuunsysteem te ontsnappen. Zodra PD-L1 geblokkeerd is, zijn cellen van het immuunsysteem in staat kankercellen als een bedreiging te identificeren en een aanval in te zetten om de kanker te vernietigen. Keytruda® werd goedgekeurd voor de behandeling van terugkerende HL op basis van gegevens bij 210 patiënten uit de KEYNOTE-087-studie en lijkt superieur aan Adcetris als salvage-therapie. (2,10)

• Lees meer over Keytruda-immunotherapie

Bestralingsbehandeling van recidiverend hodgkinlymfoom

Bestralingstherapie kan worden gebruikt met curatieve of palliatieve intentie voor recidieven. Als de recidieven gelokaliseerd zijn en binnen een aanvaardbaar bestralingsveld kunnen worden bestraald, kunnen goede resultaten worden bereikt. Vaker worden patiënten met recidiverend HL bestraald om de lokale symptomen te verlichten.

Strategieën ter verbetering van de behandeling

De vooruitgang die is geboekt bij de behandeling van recidiverend Hodgkin-lymfoom is het resultaat van de ontwikkeling van hooggedoseerde chemotherapieregimes, nieuwe behandelingsstrategieën en de evaluatie daarvan in klinische trials. Momenteel zijn er verschillende gebieden van actief onderzoek gericht op het verbeteren van de behandeling van Hodgkin-lymfoom.

Post-ASCT Adcetris®: Het gebruik van onderhoudstherapie na ASCT met Adcetris® vertraagt de progressie van de kanker aanzienlijk en verlengt de overleving volgens de resultaten van de klinische studie AETHERA.

Doctoren die ASCT uitvoeren hadden al lang de theorie dat het toedienen van gerichte therapie na ASCT nuttig zou kunnen zijn door het uitroeien van eventueel achtergebleven lymfoomcellen en de genezingspercentages zou kunnen verbeteren die werden bereikt met HDC en ASCT alleen.

De AETHERA klinische studie was ontworpen om te evalueren of Adcetris® het resultaat kon verbeteren van HL-patiënten die ASCT ondergingen. In deze studie werden 329 patiënten die remissie hadden bereikt of stabiele ziekte hadden op het moment van ASCT behandeld met Adcetris® of placebo tot 1 jaar na ASCT en direct vergeleken.

Post ASCT vertraagde Adcetris® de tijd tot kankerprogressie; na 2 jaar overleefde 63% van de HL-patiënten die met het geneesmiddel werden behandeld zonder lymfklierprogressie, vergeleken met slechts 51% van de patiënten die placebo kregen. De gemiddelde tijd tot de kankerprogressie was 43 maanden voor met Adcetris® behandelde patiënten vergeleken met 24 maanden voor degenen die placebo kregen, wat resulteerde in een 43% lager risico op ziekteprogressie.

De algehele overleving was in beide groepen na 2 jaar vergelijkbaar op basis van tussentijdse analyse, en dit kwam waarschijnlijk doordat patiënten die met placebo werden behandeld, mochten overstappen en Adcetris® kregen wanneer hun HL progressie vertoonde. (8)

CAR T-cellen: Het gebruik van de eigen immuuncellen van een patiënt om kanker te bestrijden via een techniek die CART-therapie wordt genoemd, blijkt een veelbelovende therapeutische benadering te zijn bij de behandeling van sommige lymfomen. Lees hier meer over CAR T:

Nieuwe chemotherapieregimes: De ontwikkeling van nieuwe multi-drug chemotherapie behandelingsregimes die nieuwe of aanvullende anti-kanker therapieën bevatten voor gebruik als behandeling is een actief gebied van klinisch onderzoek uitgevoerd in fase II klinische studies bij patiënten met recidief of recidief lymfoom.

1. Adult Hodgkin Lymfoom Treatment (PDQ®)-Health Professional Version
2. Arella C, Cuttica A, Vitolo U, et al.: High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autografting in patients with refractory and/or recurrent Hodgkin lymphoma: a multicenter study of the intergruppo Italiano Linfomi showing prolonged disease free survival in patients treated at first recurrence. Cancer 97 (11): 2748-59, 2003.
3. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al: Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial. Lancet 359 (9323): 2065-71, 2002.
4. Rancea M, Monsef I, von Tresckow B, et al: High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation for patients with relapsed/refractory Hodgkin lymphoma. Cochrane Database Syst Rev 6: CD009411, 2013.
5. Hooggedoseerde chemotherapie en perifere bloedstamcelinfusie bij patiënten met non-Hodgkin lymfoom: Results of outpatient treatment in community cancer centers
6. Sirohi B, Cunningham D, Powles R, et al. Long-term outcome of autologous stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. Annals of Oncology. 2008;19:1312-1319.
7. Moskowitz C, Nadamanee A, Masszi T, et al. The Aethera Trial: Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Study of Brentuximab Vedotin in the Treatment of Patients at Risk of Progression Following Autologous Stem Cell Transplant for Hodgkin Lymphoma. Gepresenteerd op de 56e jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Hematology, 6-9 december 2014. Abstract 673.
8. Moskowitz CH, Nademanee A, Masszi T, et al. Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin’s lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet . March 18, 2015.
9. Moskowitz AJ, Schoder H, Gerecitano J, et al: PET adapted sequential salvage therapy with brentuximab vedotin and augmented ICE for transplant eligible patients with relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. 9de Internationale Symposium over Hodgkin Lymfoom. Abstract T128. Gepresenteerd op 15 oktober 2013.
10. KEYNOTE-204: Gerandomiseerde, open-label, fase III-studie van pembrolizumab (pembro) versus brentuximab vedotin (BV) in relapsed of refractair klassiek Hodgkin lymfoom (R/R cHL).