Terugdenkend op Meriwether Lewis na zijn dood, betreurde Thomas Jefferson het verlies voor “zijn land van een van haar meest gewaardeerde burgers wiens dapperheid & intelligentie nu zou zijn ingezet.” Lewis had zichzelf van het leven beroofd op 11 oktober 1809, langs de Natchez Trace bij Grinder’s Inn op weg van de Mississippi vallei naar Washington, D.C. Voor velen kwam zijn dood als een schok en verrassing, maar Lewis was al lang kwetsbaar voor wat vrienden “melancholie” noemden en wat Jefferson omschreef als “hypochondrische affecties”. Hij lag ook onder een wolk van verdenkingen van het Congres over zijn beheer van de federale fondsen in het Louisiana Territory, beschuldigingen die hem ertoe hadden aangezet naar Washington te reizen. Niettemin was Lewis een nationale held vanwege zijn leiding van de expeditie Lewis en Clark, en zijn politieke toekomst leek verzekerd. Sommige historici beweren dat het feit dat hij de expeditiejournalen niet af had, hem ook zwaar viel. Toen de officiële dagboeken in 1814 eindelijk verschenen, gaven zij de natie het eerste gedetailleerde beeld van Oregon Country.

Meriwether Lewis werd op 18 augustus 1774 geboren in de buurt van Charlottesville in Albemarle County, Virginia. Als tiener kreeg hij les op een Latijnse school en op zijn twintigste diende hij als vrijwilliger in de nieuwe federale regering bij de krachtige onderdrukking van belastingontduikers. In 1795 ging hij bij het reguliere leger. In 1796 diende Lewis aan de westelijke grens onder zijn toekomstige expeditieleider William Clark en in 1799 werd hij bevorderd tot luitenant. Tijdens zijn dienst trok hij de aandacht vanwege zijn schietvaardigheid, ijver onder commando, en doorzettingsvermogen in het aangezicht van uitdagingen.

President Thomas Jefferson had de vader van Lewis gekend als buurman en legerofficier (hij was geveld tijdens de Revolutionaire Oorlog), en hij toonde belangstelling voor de gestage opmars van de jonge officier in het leger. In februari 1801 vroeg hij Lewis om te dienen als zijn persoonlijke secretaris, of aide-de camp, in plaats van een legeropdracht na te streven. Lewis accepteerde dit verzoek, ook al waarschuwde Jefferson dat hij slecht betaald zou worden, “slechts 500 D. wat nauwelijks meer zou zijn dan een equivalent voor uw & rantsoenen.”

Lewis werd in maart 1801 bevorderd tot kapitein, en zijn eerste taak als secretaris van de president was het evalueren van legerofficieren voor een geplande inkrimping van de strijdkrachten. Maar het was een andere taak die zijn leven zou bepalen: het leiden van Jeffersons lang geplande expeditie naar het westen van Noord-Amerika. Als tiener in 1793 had Lewis aangeboden om mee te gaan met een expeditie die de Franse wetenschapper André Michaux zou gaan leiden. Terwijl dat plan en andere plannen Jeffersons beste inspanningen frustrerend hadden verijdeld, haalde de president in januari 1803 het Congres over om wat bekend zou worden als het Corps of Discovery goed te keuren en te financieren.

In 1803 zette Jefferson Lewis aan het werk om de expeditie voor te bereiden. Hij stuurde hem naar wetenschappers en technici in Lancaster en Philadelphia, Pennsylvania, en Harper’s Ferry, Virginia, voor advies en training op het gebied van navigatie, medicijnen en bewapening. Lewis ronselde William Clark, die vier jaar ouder was dan hij, om samen de leiding te nemen, en samen selecteerden ze de expeditieleden en organiseerden de start bij Wood River, vlakbij het huidige St. Louis.

Voor 28 maanden, van mei 1804 tot september 1806, reisden de drieëndertig leden van het korps per boot en kano de Missouri Rivier op, te paard en te voet de Rocky Mountains over, per boomstamkano de Columbia Rivier af naar de Stille Oceaan, en tenslotte terug naar de Verenigde Staten. De expeditie was opmerkelijk omdat ze slechts één lid verloor (door ziekte), minimale conflicten had met inheemse groepen (twee Indianen werden gedood), honderden kaarten produceerde en de officiële journalen van de reis bijhield – meer dan een miljoen woorden met beschrijvingen en commentaren over mensen, flora, fauna en landschap. Het doel van de expeditie was in de eerste plaats wetenschappelijk, maar Jefferson instrueerde Lewis ook om aandacht te besteden aan potentiële handel, waardevolle natuurlijke hulpbronnen, en politieke relaties met andere naties die aanspraak maakten op grondgebied in het Westen.

Tijdens de expeditie toonde Lewis opmerkelijk leiderschap. Op de terugweg van de Pacific werd zijn houding ten opzichte van de inheemse bevolking echter minder vergevingsgezind, en conflicten met Indianen dreigden de expeditie te beschadigen. Desondanks omarmde Lewis bij zijn thuiskomst zijn ervaring in het Westen, waaronder het aantrekken van een bontmantel die hij kreeg van een Lemhi opperhoofd in het huidige Idaho voor het portret dat kunstenaar Charles Saint-Mémin van hem maakte als een heldhaftig grensverkenner.

Wis’ ambtstermijn als gouverneur van het Louisiana Territory omvatte onder andere het beheren van de toegang van bonthandelaren tot Indiaanse dorpen, toezicht houden op Amerikaanse militaire operaties en het handhaven van beleid dat bedoeld was om de Amerikaanse controle over het enorme Missouri Rivier gebied veilig te stellen. Maar zijn uitvoerende management kwam onder kritiek te staan van zijn territoriale secretaris, Frederick Bates, en de minister van Oorlog William Eustis in Washington, D.C. Bates gaf op 25 juli 1809 commentaar op de toestand van Lewis: “Onze Gov. Lewis, met de beste bedoelingen van de wereld, is, vrees ik, zijn grond aan het verliezen. Hij praat al 12 maanden over het verlaten van het land. Iedereen denkt nu dat hij zeker zal gaan, binnen een paar weken.”

Zijn eigenhandige dood op Natchez Trace is lang in twijfel getrokken. Sommigen hebben betoogd dat Lewis is vermoord door onbekende aanvallers, misschien rovers; maar bijna alle historici die het bewijs hebben gewogen concluderen dat hij zelfmoord heeft gepleegd. Waarom hij zich van het leven beroofde blijft een omstreden onderwerp, met oorzaken die variëren van ontsporing door syfilis tot cognitieve onevenwichtigheid door slepende malaria tot de effecten van een bipolaire mentale stoornis. Het graf van Meriwether Lewis en een herdenkingsobelisk bevinden zich op Natchez Trace nabij de plek van Grinder’s Stand in Lewis County, Tennessee.