Biochemische en genetische pathologie

Amyloïd bèta-peptide is een 42-aminozuur peptide en is afgeleid van het precursoreiwit, amyloïd bèta precursoreiwit (APP). Het amyloïd bèta precursor eiwit is een transmembraan glycoproteïne dat het membraan eenmaal overspant. Het gen voor amyloïd bèta precursor proteïne ligt op chromosoom 21. Amyloïd bèta precursor proteïne wordt gesplitst door bèta-secretase en gamma-secretase om amyloïd bèta peptide vrij te maken dat 40 of 42 aminozuren bevat, respectievelijk aangeduid als Ab 1-40 of Ab1-42. Bèta-secretase reageert op amyloïd-bèta-precursoreiwitten om de N-terminal te produceren en gamma-secretase produceert de C-terminal van het peptide. Het peptide Ab 1-42, dat het belangrijkste pathogene peptide is, is sterk hydrofoob en heeft de neiging zich te aggregeren tot oligomeren en fibrillen. De hydrofobe aminozuren zorgen voor de hydrofobiciteit in de C-terminal van het peptide. Deze fibrillen rangschikken zich dan in een beta-geplooide plaat en vormen de amyloïde plaques die te zien zijn bij conventionele H en E kleuring of amyloïd-specifieke kleuring. Recent onderzoek suggereert dat eerder de oligomeren dan de amyloïde plaques neurotoxisch zijn en wellicht een belangrijke rol spelen in de pathogenese.

Er zijn verschillende klinische en genetische waarnemingen die de amyloïde cascade-hypothese ondersteunen. Een van de eerste waarnemingen van de ziekte van Alzheimer op jonge leeftijd bracht een genetisch verband met de ziekte aan het licht. Patiënten met het syndroom van Down hebben een extra kopie van chromosoom 21 en, bij gevolgtrekking, een overmatige productie van amyloïd bèta precursor proteïne. De meeste patiënten met het syndroom van Down hebben op 30-jarige leeftijd amyloïde plaques in hun hersenen en ontwikkelen klinisch de ziekte van Alzheimer-dementie op hun veertigste, wat suggereert dat een overmaat aan amyloïd-bèta-precursoreiwit of de verwerking daarvan een rol speelt bij de ziekte van Alzheimer. Mutaties in het gen voor amyloïd bèta precursor proteïne zelf, een van de eerste die bij de familiaire ziekte van Alzheimer zijn bestudeerd, zijn verantwoordelijk voor 10% tot 15% van de familiaire ziekte van Alzheimer. Een andere mutatie in de katalytische subeenheden van het gamma-secretase complex, het enzym dat betrokken is bij de verwerking van amyloïd bèta precursor eiwit tot een amyloïd bèta peptide, veroorzaakt ook familiaire Alzheimer ziekte. Preseniline 1 en 2 zijn de subeenheden van het enzym gamma-secretase complex. Mutatie in het Presenilin 1-gen is de meest voorkomende oorzaak van de familiaire ziekte van Alzheimer. Het gen voor Presenilin 1 bevindt zich op chromosoom 14 en is verantwoordelijk voor tot 80% van de gevallen van familiaire Alzheimer. Onderzoekers denken dat deze mutatie een overmatige productie van Ab 1-42 veroorzaakt in plaats van Ab 1-40. Het gen voor Presenilin 2 ligt op chromosoom 1.

Een andere bekende en ondersteunende genetische risicofactor voor de amyloïd cascade hypothese is het Apolipoproteïne E (ApoE) polymorfisme. Er zijn drie isovormen van het eiwit in de bevolking die worden gecodeerd door het gen voor ApoE; dit zijn ApoE2, ApoE3, en ApoE4. Dragers met het ApoE4 polymorfisme hebben een hoger risico op sporadische ziekte van Alzheimer in vergelijking met de algemene bevolking. Het risico is ook hoger bij homozygoten ApoE4 in vergelijking met heterozygoten ApoE4, wat op een dosisafhankelijk risico wijst. Studies hebben een sterke correlatie aangetoond tussen de dragerstatus van het ApoE4-gen en de belasting met amyloïde plaque, zowel bij patiënten met de ziekte van Alzheimer als bij cognitief normale personen. Onder de vele functies, ApoE fungeert als een chaperon betrokken bij de klaring van amyloïde plaques, en de ApoE4 isovorm lijkt een slechte chaperon die amyloïde beta depositie bevordert.