Mechanism of Action

Dopamine biosynthese vindt plaats volgens dezelfde enzymatische sequentie als norepinefrine (NE). In feite is DA een precursor in de synthese van NE (zie figuur). De eerste stap van de DA-synthese is snelheidsbeperkend en omvat de omzetting van L-tyrosine in L-DOPA door het enzym tyrosinehydroxylase (TH). Deze omzetting vereist zuurstof, een ijzerco-factor en tetrahydrobiopterine (BH4 of THB), en resulteert in de toevoeging van een hydroxylgroep aan de aromatische ring om L-DOPA te vormen. Deze molecule wordt vervolgens omgezet in DA door het aromatische L-aminozuur-decarboxylase, waarbij de carboxylgroep wordt verwijderd. Eenmaal gesynthetiseerd wordt DA via de vesiculaire monoaminetransporter 2 (VMAT2) naar de synaptische terminals getransporteerd.

Als een individu regelmatig L-tyrosine in overvloed consumeert, passeert het gemakkelijk de bloed-hersenbarrière, net als L-DOPA. Maar het nut ervan is ruimtelijk beperkt, omdat DA de bloed-hersenbarrière niet kan passeren. Echter, als de L-tyrosine niveaus laag zijn, kan L-fenylalanine worden omgezet in L-tyrosine door fenylalanine hydroxylase.

Nadat DA vrijkomt in de synaptische ruimte, interageert het met verschillende receptoren op de pre- en postsynaptische terminals, wat neuronale excitatie of inhibitie veroorzaakt in het doelneuron. Er zijn twee volledige families van DA-receptoren, bestaande uit vijf verschillende isovormen, die elk verschillende intracellulaire signaalwegen beïnvloeden. Beide families van dopamine-receptoren, D1 en D2, zijn per definitie G-eiwit gekoppelde receptoren, maar de D1-receptorklasse resulteert in depolarisatie van het neuron, terwijl de D2-receptoren de neuronale vuren remmen.

Eenmaal in de synaptische spleet, wordt DA terug getransporteerd naar het pre-synaptische neuron via DA transporters (DAT) om opnieuw te worden verpakt of kan in de extracellulaire ruimte blijven om door gliacellen te worden opgenomen of door het celmembraan te worden gemetaboliseerd. DA kan extraneuronaal worden gemetaboliseerd door catechol-o-methyltransferase (COMT) tot 3-methoxytyramine (3-MT), terwijl monoamine-oxidase-B (MAO-B) 3-MT snel zal metaboliseren tot homovanillinezuur (HVA). Als alternatief kan het metabolisme in het cytoplasma plaatsvinden, waar de dubbele werking van MAO-A en aldehyde dehydrogenase (ALDH) DA zal omzetten in het fenolzuur 3, 4-dihydroxyfenylazijnzuur (DOPAC).

Gezien deze complexe opeenvolging kan de modulatie van dopamine op verschillende niveaus plaatsvinden, zoals het gehele neuron, de projecties ervan, of het neuronale circuit in het gehele zenuwstelsel. Ook tijdens de synthese van DA (transcriptionele, translationele, en post-translationele regulatie), synaptosomale verpakking (regulatie van VMAT, transport van vesicle naar synaps), DA-vrijgave (neuronale depolarisatie, calcium signalering, vesicle fusie), en via heropname en metabolisme door regulatie van de respectievelijke enzymen en hun ruimtelijke lokalisatie ten opzichte van hun substraat.

Zoals eerder is aangegeven, is de systemische werking van DA onderhevig aan bemiddeling door verschillende receptoren (D1, D2, D3, D4, en D5), en de alfa- en beta-adrenerge receptoren. Deze G-gekoppelde receptoren worden in het algemeen gegroepeerd als D1 of D2, voornamelijk op basis van hun traditionele biochemische functies die aantonen dat dopamine de adenylyl cyclase activiteit kan moduleren. Op basis van hun moleculaire structuur, biochemische eigenschappen en farmacologische functies worden DA-receptoren echter verder ingedeeld in de D1-klasse (D1 en D5) of de D2-klasse (D2, D3, D4).

Activering van de D1-receptoren op gladde spieren, de proximale renale tubulus en de corticale collectieve ductus verhoogt de diurese. D2-receptoren bevinden zich pre-synaptisch op de nierzenuwen en in de glomeruli en de bijnierschors. De activering van deze zenuwen resulteert in een verminderde nieruitscheiding van natrium en water. Apomorfine is een DA-receptor agonist en kan een soortgelijke activering op deze DA-receptoren hebben. Adrenerge receptoren binden ook DA waardoor de arteriële gladde spiercontractie en de geleidbaarheid van de cardiale sinoatriale knoop toenemen, wat de cardiale therapeutische voordelen verklaart.

Weliswaar beperkt de bloed-hersenbarrière specifiek het transport van DA vanuit de systemische circulatie naar het centrale zenuwstelsel, maar verder onderzoek heeft geleid tot de ontdekking van de centrale rol van DA in beloningszoekend gedrag, waarbij de transmissie duidelijk verhoogd wordt. Het huidige DA-onderzoek omvat epigenetische veranderingen en de betrokkenheid ervan bij een verscheidenheid van psychiatrische aandoeningen, waaronder drugsmisbruik en verslaving, schizofrenie en aandachtstekortstoornis. Bij al deze aandoeningen zijn stoornissen van de mesolimbische en mesocorticale DA-paden betrokken. Een veel voorkomend effect van verslavende drugs in het CZS is de verhoogde afgifte van DA in het striatum, dat klassiek geassocieerd wordt met hoge bewegingsactiviteit en stereotypie. De toename van DA in het striatum is het gevolg van axonprojecties die direct afkomstig zijn van de pars compacta van de substantia nigra (SN) en de ventrale tegmentale zone (VTA), die respectievelijk projecteren naar de nucleus accumbens en de amygdala, die betrokken zijn bij beloningsstimulatie en de angstrespons. Een ander DA-circuit, de tuberoinfundibulaire route, is hoofdzakelijk verantwoordelijk voor de regulering van het neuro-endocriene prolactine van de voorste hypofyse, bekend om zijn rol als lactatie-inducer, maar speelt ook een minder belangrijke rol in de water/zout-homeostase, de immuunrespons en de regulering van de celcyclus. De nigrostriatale route is de belangrijkste route die betrokken is bij de motorische stoornissen die bij de ziekte van Parkinson worden waargenomen. Deze route omvat dopaminerge neuronen die hun oorsprong hebben in de substantia nigra (pars compacta), en projecteert naar het striatum via de mediale voorhersenenbundel, en vormt synapsen met verschillende neuronale populaties in respectievelijk het putamen, de nucleus caudatus, de globus pallidus internus (GPi), en de nucleus subthalamicus (STN). Dit uitgebreide netwerk vormt de afferente verbindingen van de substantia nigra met het circuit dat betrokken is bij de motoriek, namelijk de basale ganglia. In de basale ganglia speelt DA een cruciale rol bij het controleren van motorische bewegingen en bij het aanleren van nieuwe motorische vaardigheden.