CLINISCHE FARMACOLOGIE
Menselijke farmacologie
Absorptie
Serumspiegelonderzoek met een orale dosis van 150 mg clindamycinehydrochloride bij 24 normale volwassen vrijwilligers toonde aan dat clindamycine na orale toediening snel werd geabsorbeerd. Een gemiddelde piekserumniveau van 2,50 mcg/mL werd binnen 45 minuten bereikt; serumniveaus bedroegen gemiddeld 1,51 mcg/mL na 3 uur en 0,70 mcg/mL na 6 uur. De absorptie van een orale dosis is vrijwel volledig (90%) en de gelijktijdige toediening van voedsel heeft geen merkbare invloed op de serumconcentraties; de serumspiegels waren uniform en voorspelbaar van persoon tot persoon en van dosis tot dosis. Serumspiegelonderzoek na meervoudige toediening van CLEOCIN HCl gedurende maximaal 14 dagen toont geen aanwijzingen van accumulatie of metabolisme van het geneesmiddel. Doses tot 2 gram clindamycine per dag gedurende 14 dagen werden goed verdragen door gezonde vrijwilligers, behalve dat de incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen groter is bij de hogere doses.
Distributie
Concentraties van clindamycine in het serum nemen lineair toe met toenemende dosis. De serumniveaus overschrijden de MIC (minimale remmingsconcentratie) voor de meeste geïndiceerde organismen gedurende ten minste zes uur na toediening van de gewoonlijk aanbevolen doses. Clindamycine wordt op grote schaal gedistribueerd in lichaamsvloeistoffen en weefsels (inclusief botten). Er worden geen significante concentraties clindamycine in de cerebrospinale vloeistof bereikt, zelfs niet in aanwezigheid van ontstoken hersenvliezen.
Uitscheiding
De gemiddelde biologische halfwaardetijd bedraagt 2,4 uur.Ongeveer 10% van de bioactiviteit wordt in de urine en 3,6% in de feces uitgescheiden; het restant wordt in de urine uitgescheiden.6% in de feces; de rest wordt uitgescheiden als bioinactieve metabolieten.
Speciale Populaties
Renale Stoornissen
De serumhalfwaardetijd van clindamycine is licht verhoogd bij patiënten met een sterk verminderde nierfunctie. Hemodialyse en peritonealedialyse zijn niet effectief in het verwijderen van clindamycine uit het serum.
Gebruik bij ouderen
Farmacokinetische studies bij oudere vrijwilligers (61-79 jaar) en jongere volwassenen (18-39 jaar) geven aan dat leeftijd alleen de farmacokinetiek van clindamycine (klaring, eliminatiehalfwaardetijd, verdelingsvolume en oppervlakte onder de serumconcentratiecurve) na IV-toediening van clindamycinefosfaat niet verandert. Na orale toediening van clindamycinehydrochloride is de eliminatiehalfwaardetijd verhoogd tot ongeveer 4,0 uur (bereik 3,4-5,1 uur) bij ouderen vergeleken met 3,2 uur (bereik 2,1 -4,2 uur) bij jongere volwassenen. De mate van absorptie verschilt echter niet tussen de leeftijdsgroepen en er is geen dosisaanpassing nodig voor ouderen met een normale leverfunctie en een normale (voor leeftijd gecorrigeerde) nierfunctie1.
Microbiologie
Werkingsmechanisme
Clindamycine remt de bacteriële eiwitsynthese door zich te binden aan het 23S RNA van de 50S subeenheid van het ribosoom. Clindamycine is bacteriostatisch.
Resistentie
Resistentie tegen clindamycine wordt meestal veroorzaakt door modificatie van specifieke basen van het 23S ribosomaal RNA. De kruisresistentie tussen clindamycine en lincomycine is volledig. Omdat de bindingsplaatsen voor deze antibacteriële geneesmiddelen elkaar overlappen, wordt soms kruisresistentie waargenomen tussen clindamycinen, macroliden en streptogramine B. Macrolide-induceerbare resistentie tegen clindamycine komt voor bij sommige isolaten van bacteriën die resistent zijn tegen macroliden.Macrolide-resistente isolaten van stafylokokken en bèta-hemolytische streptokokken moeten worden gescreend op inductie van clindamycineresistentie met behulp van de D-zonetest.
Antimicrobiële activiteit
Clindamycine is werkzaam gebleken tegen de meeste isolaten van de volgende micro-organismen, zowel in vitro als bij klinische infecties, zoals beschreven in het hoofdstuk INDICATIES EN GEBRUIK.
Gram-positieve bacteriën
Staphylococcus aureus (meticilline-gevoelige stammen)
Streptococcus pneumoniae (penicilline-vatbare stammen)
Streptococcus pyogenes
Anaërobe bacteriën
Clostridium perfringens
Fusobacterium necrophorum
Fusobacterium nucleatum
Peptostreptococcus anaerobius
Prevotella melaninogenica
Minimaal 90% van de hieronder vermelde micro-organismen vertoont in vitro minimaal remmende concentraties (MIC’s) kleiner dan of gelijk aan het clindamycine-gevoelige MIC-breekpunt voor organismen van een vergelijkbaar type als die in tabel 1. De werkzaamheid van clindamycine bij de behandeling van klinische infecties veroorzaakt door deze micro-organismen is echter niet vastgesteld in adequate en goed gecontroleerde klinische onderzoeken.
Gram-positieve bacteriën
Staphylococcus epidermidis (meticilline-gevoelige stammen)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus anginosus
Streptococcus mitis
Streptococcus oralis
Anaërobe Bacteriën
Actinomyces israelii
Clostridium clostridioforme
Eggerthella lenta
Finegoldia (Peptostreptococcus) magna
Micromonas (Peptostreptococcus) micros
Prevotella bivia
Prevotella intermedia
Propionibacterium acnes
Methoden voor gevoeligheidstests
Wanneer beschikbaar, moet het klinisch microbiologisch laboratorium cumulatieve in vitro susceptibiliteitstestresultaten voorantimicrobiële geneesmiddelen die in lokale ziekenhuizen en praktijkgebieden worden gebruikt, aan de arts verstrekken in de vorm van periodieke rapporten die het susceptibiliteitsprofiel beschrijven van nosocomiale encommunautair-verworven pathogenen. Deze rapporten moeten de arts helpen bij het selecteren van een antibacterieel geneesmiddel voor behandeling.
Dilutietechnieken
Kwantitatieve methoden worden gebruikt om antimicrobiëleminimuminhibitorische concentraties (MIC’s) te bepalen. Deze MIC’s geven een schatting van de gevoeligheid van bacteriën voor antimicrobiële verbindingen. De MIC’s moeten worden bepaald met een gestandaardiseerde testmethode2,3 (bouillon en/of agar).De MIC-waarden moeten worden geïnterpreteerd volgens de criteria in tabel 1.
Diffusietechnieken
Kwantitatieve methoden die de meting van zonediameters vereisen, kunnen ook reproduceerbare schattingen van de gevoeligheid van bacteriën voor antimicrobiële verbindingen opleveren. De grootte van de zone moet worden bepaald volgens een gestandaardiseerde methode2,5. Deze procedure maakt gebruik van met 2 mcg clindamycine geïmpregneerde papieren schijven om de gevoeligheid van bacteriën voor clindamycine te testen. De disk diffusion breakpoints zijn te vinden in tabel 1.
Anaerobe technieken
Voor anaerobe bacteriën kan de gevoeligheid voor clindamycine worden bepaald met een gestandaardiseerde testmethode2,4. De verkregen MIC-waarden moeten worden geïnterpreteerd aan de hand van de criteria in tabel 1.
Tabel 1: Interpretatiecriteria van de gevoeligheidstest voorClindamycine
| Pathogeen | Ondervankelijkheid Interpretatieve Criteria | |||||
| Minimale remmende concentraties (MIC in mcg/mL) | Disc Diffusie (Zone Diameters in mm) | |||||
| S | I | R | S | I | R | |
| ≤ 0,5 | 1-2 | ≥ 4 | ≥ 21 | 15-20 | ≤ 14 | |
| Streptococcus pneumoniae en andere Streptococcus spp. | ≤ 0,25 | 0.5 | ≥ 1 | ≥ 19 | 16-18 | ≤ 15 |
| Anaërobe Bacteriën | ≤ 2 | 4 | ≥ 8 | NA | NA | NA |
| NA=niet van toepassing | ||||||
Een rapport van Susceptible (S ) geeft aan dat het antimicrobiële geneesmiddel waarschijnlijk de groei van de ziekteverwekker zal remmen als het antimicrobiële geneesmiddel de concentratie bereikt die op de plaats van infectie gewoonlijk haalbaar is. Een intermediair resultaat (I) betekent dat het resultaat als onduidelijk moet worden beschouwd en dat de test moet worden herhaald als het micro-organisme niet volledig gevoelig is voor alternatieve, klinisch toepasbare geneesmiddelen. Deze categorie impliceert een mogelijke klinische toepasbaarheid op plaatsen in het lichaam waar het geneesmiddel fysiologisch geconcentreerd is of in situaties waarin hoge doses van het geneesmiddel kunnen worden gebruikt. Deze categorie biedt ook een bufferzone die voorkomt dat kleine, ongecontroleerde technische factoren grote verschillen in interpretatie veroorzaken. Een melding van Resistent (R) geeft aan dat het niet waarschijnlijk is dat het antimicrobiële geneesmiddel de groei van de ziekteverwekker remt als het antimicrobiële geneesmiddel de concentratie bereikt die op de plaats van de infectie gewoonlijk haalbaar is; er moet een andere therapie worden gekozen.
Kwaliteitscontrole
Gestandaardiseerde gevoeligheidstestprocedures vereisen het gebruik van laboratoriumcontroles om de nauwkeurigheid en precisie te bewaken en te garanderen van de benodigdheden en reagentia die in de test worden gebruikt, en van de technieken van de personen die de test uitvoeren.2,3,4,5 Standaardclindamycinepoeder moet de MIC-bereiken in tabel 2 opleveren. Voor de schijfdiffusietechniek met de 2 mcg clindamycine-schijf moet aan de criteria van tabel 2 worden voldaan.
Tabel 2: Aanvaardbare kwaliteitscontrole-intervallen voor clindamycine
| QC-stam | Aanvaardbare kwaliteitscontrole-intervallen | |
| Minimale remmende concentratie (mcg/mL) | Diffusiebereik schijf (zonediameters in mm) | |
| Enterococcus faecalis1 ATCC 29212 | 4-16 | NA |
| Staphylococcus aureus ATCC 29213 | 0.06-0.25 | NA |
| Staphylococcus aureus ATCC 25923 | NA | 24-30 |
| Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 | 0.03-0.12 | 19-25 |
| Bacteroides fragilis ATCC 25285 | 0.5-2 | NA |
| Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 | 2-8 | NA |
| Clostridium difficile2 ATCC 700057 | 2-8 | NA |
| Eggerthella lenta ATCC 43055 | 0.06-0.25 | NA |
| 1Enterococcus faecalis is alleen voor kwaliteitscontrole in deze tabel opgenomen. 2Kwaliteitscontrole op C. difficile wordt alleen uitgevoerd met de agardilutiemethode; alle andere obligate anaeroben kunnen worden getest met behulp van broth-microdilutie of agardilutiemethoden. NA=Niet van toepassing ATCC® is een geregistreerd handelsmerk van de American Type Culture Collection |
||
1. Smith RB, Phillips JP: Evaluation of CLEOCIN HCl and CLEOCIN Phosphate in an Aged Population. Upjohn TR 8147-82-9122-021, December1982.
2. CLSI. Prestatienormen voor antimicrobiële gevoeligheidstests: 26e ed. CLSI supplement M100S. Wayne, PA:Clinical and Laboratory Standards Institute; 2016.
3. CLSI. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard — Tiende editie. CLSI-document M07-A10. Wayne, PA: Clinical and LaboratoryStandards Institute; 2015.
4. CLSI. Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard-Eighth Edition. CLSI-document M11-A8.Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2012.
5. CLSI. Prestatienormen voor antimicrobiële schotelgevoeligheidstests; Goedgekeurde norm – twaalfde editie. CLSI-document M02-A12. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2015.