Feochromocytoom is een zeldzame neoplasma van chromaffinecellen die catecholamines afscheiden en meestal in het bijniermerg worden aangetroffen. Een vierde van deze tumoren is het gevolg van genetische overerving. Hypertensie is het meest voorkomende symptoom. De klassieke triade van paroxysmale symptomen, bestaande uit hartkloppingen, diaphorese en hoofdpijn, zou moeten aanzetten tot het overwegen van deze diagnose en tot het uitvoeren van geschikte laboratoriumtests. De beste biochemische marker is vrije metanefrine in plasma, die 99% gevoelig en 89% specifiek is voor de diagnose. Magnetische resonantie beeldvorming en radioactieve iodine metaiodobenzylguanidine scans worden gebruikt om de tumor te lokaliseren voor de operatie.
, Chief Resident; Scott E. Woods, MD, MPH, Director of Epidemiology; Sam Awada, MD, Resident; Bethesda Family Medicine Residency Program, Cincinnati, Ohio
Aleda Nash, MD
Pheochromocytoma is een zeldzame oorzaak van secundaire hypertensie. Deze catecholaminen afscheidende tumor wordt meestal gevonden in het bijniermerg. Het is te genezen als het goed wordt gediagnosticeerd en behandeld, maar kan dodelijk zijn als het niet wordt herkend. Hoewel niet altijd aanwezig, is hypertensie het meest voorkomende symptoom. Artsen in de eerstelijnsgezondheidszorg moeten de mogelijkheid van feochromocytoom overwegen bij de evaluatie van patiënten met hypertensie, hartritmestoornissen of paniekstoornissen.
Etiologie
Feochromocytoom komt niet vaak voor bij normotensieve personen. Uit een grote prospectieve studie bleek dat de gemiddelde jaarlijkse incidentie ongeveer 2 gevallen per 1 miljoen personen bedroeg, waarbij het percentage bij vrouwen hoger was dan bij mannen (respectievelijk 2,26 versus 1,84).1 De gemiddelde leeftijd bij diagnose is 43 jaar.1 Eén studie toonde aan dat feochromocytoom aanwezig was bij 8 van de 4180 patiënten met hypertensie.2 Tumoren bevinden zich meestal in het bijniermerg, maar 10% tot 27% is extraadrenaal.3,4 De tumoren bestaan uit chromaffinecellen die catecholamines synthetiseren en afscheiden, meestal noradrenaline en epinadrenaline.
De “regel van 10” wordt vaak aangehaald om de variaties in deze tumoren te onthouden: 10% bilateraal, 10% kwaadaardig, 10% extraadrenaal, 10% pediatrisch, en 10% normotensief. Hoewel sommige onderzoeken erop wijzen dat extraadrenale tumoren een verhoogd risico lopen kwaadaardig te zijn,3 toonde een recente studie een vergelijkbaar risico aan bij patiënten met bijnier- en extraadrenale feochromocytoom.5 Met de recente identificatie van vatbare genen voor feochromocytoom, wordt nu geschat dat 25% van de feochromocytoom het resultaat is van genetische mutaties (tabel 1).6 De familiaire vormen zijn vaak bilateraal en extraadrenaal, en minder vaak kwaadaardig.
Signalen en symptomen
Patiëntpresentaties van feochromocytoom zijn variabel, variërend van asymptomatisch tot ernstige hypertensie met hoofdpijn, hartkloppingen en diaforese (tabel 2).7 Het meest voorkomende klinische kenmerk van feochromocytoom is hypertensie. Deze begint meestal plotseling en gaat gepaard met een reeks andere verschijnselen in episodische crises, die vaak “paroxysmen” worden genoemd. De klinische kenmerken zijn echter vaak afhankelijk van de verhoudingen van elk catecholamine dat de tumor afscheidt.
Een tumor die voornamelijk norepinefrine afscheidt, veroorzaakt gewoonlijk een aanhoudende hypertensie, terwijl een tumor die grote hoeveelheden epinefrine afscheidt episodische hypertensie kan veroorzaken.8 Daarentegen kunnen tumoren die alleen epinefrine afscheiden hypotensie veroorzaken.8
Bij patiënten met feochromocytoom gaat plotselinge bloeddrukverhoging vaak gepaard met tachycardie, hartkloppingen, hoofdpijn, zweten, trillen, angst en/of bezorgdheid. Het klassieke trias van episodische hoofdpijn, diaphorese en hartkloppingen heeft een sensitiviteit van 89% en een specificiteit van 67% voor feochromocytoom.7 Deze constellatie van symptomen is het resultaat van het vrijkomen van excessieve hoeveelheden catecholamines uit de tumor, waardoor de stofwisselingssnelheid toeneemt. Buikpijn, pijn op de borst, misselijkheid of braken komen vaak voor tijdens paroxysmen. De paroxysmen kunnen worden uitgelokt door een operatie, trauma, bevalling, stress, of een andere activiteit waarbij de buikinhoud wordt verplaatst.
Door het ontbreken van zeer specifieke symptomen is de differentiaaldiagnose lang (tabel 3). Autopsie-onderzoek en, meer recent, het toegenomen gebruik van beeldvormende technieken die veel feochromocytoom incidenteel hebben ontdekt,9 benadrukken het asymptomatische karakter van veel feochromocytoom.
Commoniale hartcomplicaties zijn congestief hartfalen, myocardinfarct en hartritmestoornissen, die allemaal het gevolg zijn van een door catecholamine veroorzaakte cardiomyopathie. Het plotseling vrijkomen van catecholamine uit de tumor veroorzaakt vasomotorische vernauwing van de coronaire circulatie, wat tot ischemie leidt.
Pheochromocytoom kan ook andere hormonen afscheiden, zoals somatostatines of adrenocorticotroop hormoon, en klinische verschijnselen veroorzaken die lijken op het syndroom van Cushing. Dergelijke patiënten kunnen een verminderde glucosetolerantie hebben als gevolg van de onderdrukking van insuline en de stimulering van de leverglucose-uitgangswegen. De meeste feochromocytoom afscheiden gemengde catecholamines zonder dopamine, maar een paar scheiden zowel gemengde catecholamines als dopamine af, en zeer weinig scheiden uitsluitend dopamine af.
In de enige case-serie van dopamine afscheidende tumoren die is uitgevoerd, scheidden 12 van de 50 feochromocytoom zowel dopamine als andere catecholamines af, en 3 scheidden alleen dopamine af.10 Van de 15 patiënten bij wie de tumor gedeeltelijk of uitsluitend dopamine afscheidde, waren er 10 normotensief. De afwezigheid van hypertensie kan verband houden met de verhouding tussen dopamine en andere catecholamines. In deze studie was de dopamine-catecholamine-verhouding 0,380 (+ 0,274) voor hypertensieven en 5,470 (+ 4,840) voor normotensieven, met geen sensitiviteit of specificiteit voor de diagnose.
De meeste symptomen van feochromocytoom nemen in ernst, duur en frequentie toe met de tijd. Als de diagnose niet wordt gesteld, kan de aandoening fataal zijn. Daarom moet u de diagnose feochromocytoom overwegen bij een patiënt die een van de waarschijnlijke symptomen vertoont, vooral wanneer die symptomen resistent zijn tegen behandeling.
Diagnose
Er zijn verschillende laboratoriumtests die kunnen helpen de aanwezigheid van een feochromocytoom aan het licht te brengen. De beste biochemische marker is plasma-metanefrine (tabel 4). Deze test is 99% gevoelig en 89% specifiek voor de diagnose.11 Hoewel andere biochemische tests een hogere specificiteit hebben, verbetert het combineren van verschillende tests de diagnostische opbrengst niet boven die van een enkele bepaling van plasmavrije metanefrine.11 Een computertomografie- (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de bijnieren kan de diagnose meestal bevestigen en de laesie lokaliseren.
Scans met radioactief jodium (131I) metaiodobenzylguanidine kunnen nodig zijn om laesies te karakteriseren wanneer de testresultaten onbepaald zijn of om extraadrenale feochromocytoom te lokaliseren waarvan bekend is dat het metastatisch, recidiverend of multipel is. Zowel MRI als 131I metaiodobenzylguanidinescans hebben een sensitiviteit van 100%, terwijl CT een sensitiviteit van 89% heeft.12 De specificiteit van 131I metaiodobenzylguanidinescans is 100% en van MRI en CT slechts ongeveer 50%.13
Een incidentele bijniermassa van 3 cm of minder levert een minimaal gevaar op en vereist slechts een beperkte follow-up.14 Een tumor groter dan 5 cm moet worden verwijderd. Bijniertumoren met de volgende kenmerken hebben een hoog risico op maligniteit: 1) CT-attenuatiecoëfficiënt meer dan 10 Hounsfield-eenheden; 2) grootte meer dan 5 cm in diameter of toegenomen bij herbeoordeling; en 3) intratumornecrose of bewijs van capsulaire invasie.15
De gemelde verhoogde incidentie van feochromocytoom weerspiegelt het gebruik van beeldvormende modaliteiten. In een studie van 284 patiënten met feochromocytoom werd 41% gediagnosticeerd tussen 1978 en 1992, vergeleken met 59% tussen 1993 en 1997.9 Dit betekent een toename van 50% in ongeveer een derde van de tijd.
Behandeling
Bij een patiënt met feochromocytoom wordt de bloeddruk onder controle gehouden met alfa1-adrenerge antagonisttherapie, meestal fenoxybenzamine HCl (Dibenzyline). Als de hypertensie niet volledig onder controle is met alfablokkade, wordt bètablokkade met propranolol HCl (Inderal) toegevoegd. Bètablokkade mag nooit voorafgaan aan alfablokkade, om te voorkomen dat een overdreven pressorrespons wordt geïnduceerd. Patiënten met ernstige hypertensieve crises kunnen intraveneus nitroprusside-natrium (Nitropress) nodig hebben.
Vóór de operatie moeten opiaten, narcotische antagonisten, histamines of sympathomimetische middelen worden vermeden omdat zij een hypertensieve crisis kunnen uitlokken door het vrijkomen van catecholamines uit de tumor te stimuleren. Postoperatief heeft ongeveer 30% van de patiënten een persisterende maar niet-paroxysmale hypertensie.4 Aangezien 90% van de feochromocytoom goedaardig is, is chirurgische verwijdering meestal volledig curatief.
Maligniteit is geen histologische diagnose; deze is gebaseerd op lokale invasie of de aanwezigheid van verre metastatische verspreiding. Veel voorkomende plaatsen voor metastase zijn het retroperitoneum, bot, lever en lymfeknopen. Bij kwaadaardige tumoren is de prognose wisselend. Eén studie toonde een 5-jaars overleving van 57% voor patiënten met kwaadaardige intraadrenale tumoren en 74% voor patiënten met kwaadaardige extraadrenale tumoren.16 In een andere studie bedroeg de 10-jaars overleving van patiënten met kwaadaardige feochromocytoom 45%.17 Hoewel metastatische laesies de neiging hebben langzaam te groeien, is de reactie op chemotherapie relatief slecht. Langdurige follow-up is verplicht. Tumoren zijn tot 15 jaar na resectie teruggekomen.5
Illustratieve casus
Een 26-jarige voorheen gezonde blanke vrouw meldde zich met palpitaties, pijn op de borst, paresthesieën en progressieve dyspnoe sinds enkele weken. Ze had ook nieuwe episodische emesis ontwikkeld die gepaard ging met ernstige hoofdpijn.
Lichamelijk onderzoek toonde haar temperatuur, 36,8?C; bloeddruk, 122/80 mm Hg; pols, 102 slagen/min; en zuurstofsaturatie, 98% op kamerlucht. Onderzoek van het hoofd, de ogen, oren, neus en keel was onopvallend, en de longen waren vrij bij auscultatie. Cardiovasculair onderzoek toonde een tachycardie maar normaal ritme zonder ruis, schuren of galopperen. De rest van het onderzoek was normaal.
Elektrocardiografie (ECG), röntgenfoto van de borst en bloedglucosemetingen waren allemaal normaal, behalve de tachycardie die op het ECG te zien was. Een spiraal CT-scan van de borstkas was negatief voor longembolie, maar toonde wel een massa van 11 cm bij 10 cm bij 9 cm in het rechter bovenkwadrant van de buik. Een MRI-scan werd besteld om de massa beter zichtbaar te maken (figuur 1).
De patiënt werd opgenomen voor evaluatie. De resultaten van serum hormonale testen waren allemaal normaal. Een 24-uurs urineverzameling toonde sterke verhogingen van catecholamines, metanefrine, en vooral dopamine in de urine. De dopamine-catecholamine-verhouding was 6,05.
De bijniermassa werd operatief verwijderd (figuur 2). Histologisch onderzoek onthulde een gelobuleerd/islet patroon typisch voor feochromocytoom (figuur 3).
Conclusie
De beschikbaarheid van gevoelige en specifieke immunoassays en beeldvormende technieken stelt artsen in staat om met vertrouwen de diagnose feochromocytoom te stellen. De triade van hoofdpijn, zweetaanvallen en tachycardie bij een patiënt met hoge bloeddruk moet aanleiding geven tot een zoektocht naar feochromocytoom. Als de tumor goedaardig is, is de prognose meestal uitstekend. Indien kwaadaardig, is de 10-jaars overleving minder dan 50%.
Zelfbeoordelingstest
1. Alle volgende uitspraken over feochromocytoom zijn waar, behalve:
- Bijna een kwart is het gevolg van genetische mutaties
- Patiënten kunnen visuele stoornissen hebben
2. Welke van deze aandoeningen is GEEN veel voorkomende complicatie van feochromocytoom?
- Cor pulmonale
- Tachycardie
3. Alle volgende kenmerken van een feochromocytoom verhogen het risico op maligniteit, behalve:
- CT-verzwakkingscoëfficiënt van 11 Hounsfield-eenheden
- Capsulaire invasie
4. Welke van deze biochemische tests is het meest nauwkeurig voor de diagnose?
- Plasma metanefrine
- Plasma catecholamines
5. Welke van de volgende beweringen over de behandeling van feochromocytoom is NIET waar?
- Beta-blokkertherapie kan worden toegevoegd aan alfa1-blokkertherapie
- Bijna 30% van de patiënten heeft paroxysmale hypertensie posturgey.
(Antwoorden aan het eind van de referentielijst)
J Intern Med
1. Fernandez-Calvet L, Garcia-Mayor RV. Incidentie van feochromocytoom in Zuid-Galicië, Spanje. . 1994;236:675-677.
Endocr
Pract.
2. Ariton M, Juan CS, AvRuskin TW. Pheochromocytoma: clinical observations from a Brooklyn tertiary hospital. 2000;6:249-252.
World J Surg
3. O’Riordain DS, Young WF Jr, Grant CS, et al. Clinical spectrum and outcome of functional extraadrenal paraganglioma. . 1996;20:916-921.
Aust N Z J
Surg.
4. Mathew S, Perakath B, Nair A, et al. Phaeochromocytoma: experience from a referral hospital in southern India. 1999;69:458-460.
Ann Surg.
5. Goldstein RE, O’Neill JA Jr, Holcomb GW III, et al. Clinical experience over 48 years with pheochromocytoma. 1999;229:755-764.
N Engl J Med
6. Neumann HP, Bausch B, McWhinney SR, et al, for the Freiburg-Warsaw-Columbus Pheochromocytoma Study Group. Germline mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. . 2002;346:1459-1466.
Medicine (Baltimore)
7. Stein PP, Black HR. A simplified diagnostic approach to pheochromocytoma. A review of the literature and report of one institution’s experience. . 1991;70:46-66.
Endocr
Rev.
8. Bravo EL, Tagle R. Pheochromocytoma: state-of-the-art and future prospects. 2003;24:539-553.
Eur J Endocrinol
9. Mannelli M, Ianni L, Cilotti A, et al. Pheochromocytoma in Italy: a multicentric retrospective study. . 1999;141:619-624.
Chirurgie.
10. Proye C, Fossati P, Fontaine P, et al. Dopamine-afscheidend feochromocytoom: een niet-herkende entiteit? Classificatie van feochromocytoom volgens het type van secretie. 1986;100:1154-1162.
JAMA
11. Lenders JW, Pacak K, Walther MM, et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: which test is best? . 2002;287:1427-1434.
Arch Intern Med.
12. Witteles R, Kaplan EL, Roizen MF. Sensitivity of diagnostic and localization tests for pheochromocytoma in clinical practice. 2000;160:2521-2524.
J Nucl Med
13. Maurea S, Cuocolo A, Reynolds JC, et al. Iodine-131-metaiodobenzylguanidine scintigrafie in preoperatieve en postoperatieve evaluatie van paragangliomen: vergelijking met CT en MRI. . 1993;34:173-179.
Ann Intern Med
14. Grumbach MM, Biller BM, Braunstein GD, et al. Management of the clinically inapparent adrenal mass (“incidentaloma”). . 2003;138:424-429.
Rev Prat
15. Mosnier-Pudar H, Luton JP. Adrenal incidentalomas . . 1998;48:754-759.
Chirurgie
16. Pommier RF, Vetto JT, Billingsly K, et al. Comparison of adrenal and extraadrenal pheochromocytomas. . 1993;114:1160-1165.
J Clin
Pathol
17. Lam KY, Lo CY, Wat NM, et al. The clinicopathological features and importance of p53, Rb, and mdm2 expression in phaeochromocytomas and paragangliomas. . 2001;54:443-448.
Antwoorden:
1. A; 2. B; 3. A; 4. B; 5. D