De artsen besteden ontelbare uren aan het adviseren van obese patiënten over gewichtsverlies, en de wetenschappelijke literatuur wemelt van de studies die de effectiviteit van diëten vergelijken voor het bereiken en handhaven van gewichtsverlies in de setting van obesitas. Onder bot- en mineraalonderzoekers is er toenemende belangstelling voor het begrijpen van de effecten op het skelet van zowel obesitas als het gewichtsverlies dat wordt ondernomen om het te behandelen.1, 2

De behandeling van obesitas is echter niet de enige potentiële indicatie voor calorische restrictie (CR). Jarenlang hebben sommige mensen – waarvan velen al een normaal gewicht hebben – CR nagestreefd met de wens om de biologische snelheid van veroudering te vertragen en de levensduur te verlengen.3 Dit potentieel werd onderzocht in de Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reduced Intake of Energy (CALERIE) fase 2 studie, een 2-jarige gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) die de haalbaarheid, veiligheid en werkzaamheid van CR testte bij jonge en middelbare volwassenen zonder obesitas. De effecten op de primaire uitkomsten, ruststofwisseling en lichaamstemperatuur, zijn gepubliceerd.4 In dit nummer van het Journal of Bone and Mineral Research, rapporteren Villareal en collega’s5 de effecten van de CR interventie op botmetabolisme en BMD.

CALERIE fase 2 nam volwassenen van 20 tot 50 jaar oud met een BMI van 22 tot 28 kg/m2 aan, waarbij 218 deelnemers werden gerandomiseerd naar CR of ad libitum controle diëten. De CR interventie was ontworpen om gewichtsverlies te bewerkstelligen gedurende het eerste jaar, gevolgd door gewichtsbehoud gedurende het tweede jaar. De CR groep bereikte een gemiddelde gewichtsvermindering van 11,7% gedurende de 2 jaar, wat resulteerde in een gemiddeld gewichtsverlies van 8,4 kg na 12 maanden (een afname van 11,5%) en 7,5 kg na 24 maanden (een afname van 10%). De gewichtsverandering in de controlegroep was verwaarloosbaar. Villareal en collega’s5 toonden aan dat de BMD van de wervelkolom en het proximale femur aanzienlijk afnam in de CR-groep, met een afname van ∼2% na 2 jaar. Merkers van botresorptie stegen in de CR-groep na 6 en 12 maanden, en de botvormingsmerker botspecifiek alkalische fosfatase daalde na 12 en 24 maanden.

Moeten we ons zorgen maken dat deze afname van de botmassa een hoger risico op botbreuken in de toekomst betekent? Of hoeven we ons geen zorgen te maken omdat de afname gewoon een aanpassing van het skelet is aan een nieuw, lager lichaamsgewicht? Voordat we deze vragen proberen te beantwoorden, is het misschien nuttig om te bekijken wat we hebben geleerd van andere studies bij mensen over de effecten van gewichtsverlies op het skelet.

De meeste gepubliceerde studies over gewichtsverlies en botgezondheid hebben oudere volwassenen onderzocht. Grote epidemiologische studies hebben duidelijk aangetoond dat gewichtsverlies geassocieerd is met een hoger risico op fracturen bij oudere volwassenen,6-14 hoewel dergelijke studies over het algemeen beperkt zijn door de mogelijkheid dat het gewichtsverlies deels het onbedoelde resultaat was van ziekte die ook een negatieve invloed had op de botten. Deze mogelijkheid van verwarring was aanleiding om oudere vrouwen en mannen in twee grote prospectieve cohortonderzoeken te ondervragen over de intentie tot gewichtsverlies.15, 16 Zelfs vrijwillig gewichtsverlies in de setting van overgewicht of obesitas voorspelde incident botverlies en fractuur aan de heup bij oudere vrouwen15 en incident botverlies aan de heup bij mannen.16 In een aantal RCT’s, de meeste met een duur van 6 tot 12 maanden, zijn de effecten van afslankinterventies op de BMD bij oudere volwassenen met overgewicht of obesitas onderzocht17-23 In het algemeen hebben de afslankgroepen een afname in lichaamsgewicht ervaren van 9% tot 10% en een afname in BMD van ongeveer 2%. Verlies van botmassa is in deze trials meer consistent aangetoond aan de heup dan aan de wervelkolom. Afnames in BMD worden gestaafd door veranderingen in bot-turn markers, waardoor het onwaarschijnlijk is dat de waarnemingen van de trials slechts DXA artefacten zijn in de setting van veranderende weke delen massa.24

Wat is het mechanisme voor het verlies van botmassa tijdens gewichtsverlies? Het proces is waarschijnlijk multifactorieel. Een waarschijnlijke factor is de mechanische ontlasting van het skelet bij gewichtsverlies. Het is bekend dat verminderde mechanische belasting zowel corticaal als trabeculair bot aantast25, 26; het door osteocyten afgescheiden eiwit sclerostine wordt nu erkend als een belastingsgevoelige remmer van botvorming en kan dergelijke effecten orkestreren.27 Spieren zijn de primaire bron van anabole mechanische stimuli voor botweefsel,28, 29 dus het verlies van vetvrije massa bij gewichtsverlies kan nadelig zijn voor het skelet. Vet belast niet alleen het skelet, maar scheidt ook adipokines af. Adiponectine, dat invers geassocieerd is met vetmassa, stimuleert de differentiatie en werking van osteoclasten30 en is negatief geassocieerd met BMD,31 en de associatie van leptine met bot is complexer, maar het kan ook een onafhankelijke determinant zijn van BMD.32, 33 Wanneer adiponectine dus stijgt en leptine daalt bij gewichtsverlies, zou de botmassa kunnen afnemen. Een vermindering van de adipositas verlaagt ook de circulerende oestrogenen,34 die van cruciaal belang zijn voor de botintegriteit bij mannen en vrouwen. Wat betreft voeding, kan dieetbeperking leiden tot onvoldoende inname van calcium of vitamine D, en verder is aangetoond dat de intestinale calciumopnamecapaciteit afneemt bij gewichtsverlies.35, 36 Tenslotte, omdat calorische restrictie bij jonge muizen het beenmergvet doet toenemen terwijl de botmassa afneemt,37 en omdat een groter beenmergvet wordt geassocieerd met een lagere BMD bij mensen,38 hebben sommigen een causale rol verondersteld voor beenmergvet in de afname van de BMD die wordt veroorzaakt door gewichtsverlies. Deze oorzakelijke rol is echter niet aangetoond.

In tegenstelling tot de RCT’s van gewichtsverlies bij oudere volwassenen met overgewicht of obesitas, hebben RCT’s bij jongere volwassenen niet overtuigend aangetoond dat de botmassa afneemt bij gewichtsverlies.39-42 Hoewel één onderzoek naar leefstijlinterventie een kleine afname in botverlies bij de heup vond bij een gewichtsverlies van 4,5%,42 hebben andere onderzoeken geen afname van de BMD gevonden ondanks een gewichtsverlies van 7% tot 10%.39-41 Waarom zou dit het geval zijn? Mogelijk kan een grotere hoeveelheid spiermassa of het andere geslachtshormonenklimaat bij jongere volwassenen de negatieve effecten van gewichtsverlies op het skelet verzachten. Het skelet van jongvolwassenen zou minder kwetsbaar kunnen zijn voor gewichtsverlies. Bovendien zijn jongere volwassenen wellicht eerder dan oudere volwassenen geneigd om andere levensstijlfactoren, zoals lichaamsbeweging, te veranderen tijdens dieetbeperking en gewichtsverlies.

Een uitzondering op het relatieve behoud van BMD bij jongere volwassenen is na bariatrische chirurgie. Bariatrische chirurgie patiënten, voornamelijk premenopauzale vrouwen, verliezen routinematig ∼30% van het preoperatieve gewicht, en dramatische veranderingen in het skelet zijn goed gedocumenteerd in prospectieve cohort studies, met name na Roux-en-Y gastric bypass chirurgie. Tot de gerapporteerde veranderingen behoren BMD-dalingen van 5% tot 10% bij de heup volgens DXA, dalingen van 5% tot 7% bij de wervelkolom volgens QCT, en veranderingen in de trabeculaire en corticale microarchitectuur die gepaard gaan met een verminderde botsterkte.43-46 Bariatrische chirurgie veroorzaakt niet alleen een extremere mechanische ontlasting van het skelet en meer uitgesproken veranderingen in adipokines dan niet-chirurgisch gewichtsverlies, maar leidt ook, met name bij de Roux-en-Y gastric bypass, tot aanzienlijke veranderingen in door de darm afgescheiden hormonen zoals peptide YY en tot malabsorptie van voedingsstoffen, waaronder calcium.45, 47 Hoewel het dus van groot belang is om deze skeletveranderingen als mogelijke langetermijncomplicaties van bariatrische chirurgie te begrijpen en aan te pakken, kan de generaliseerbaarheid naar matig niet-chirurgisch gewichtsverlies beperkt zijn.

CALERIE fase 2 voegt zich nu bij het landschap van RCT’s, dat tot nu toe dalingen in BMD heeft laten zien met gewichtsverlies bij oudere volwassenen met overgewicht en obesitas, maar niet bij jongere volwassenen. De opzet van het onderzoek is uniek door de inschrijving van deelnemers met een normaal gewicht (gemiddelde BMI 25 kg/m2). De proef is opmerkelijk vanwege de jonge leeftijd van de deelnemers (gemiddeld 38 jaar), de relatief lange duur (24 maanden), en de CR strategie die is ontworpen om gewichtsverlies te bewerkstelligen gedurende het eerste jaar gevolgd door gewichtsbehoud gedurende het tweede jaar. Zoals hierboven samengevat, daalde de BMD door DXA aan de wervelkolom en het proximale dijbeen aanzienlijk in de CR-groep, met een afname van ∼2% na 2 jaar, en de botomzettingsmarkers wezen op een toename van de resorptie met geen verandering of zelfs een afname van de vorming. Alle deelnemers kregen dagelijks een multivitamine met 1000 IE vitamine D en een calciumsupplement van 1000 mg, en de inname van eiwitten en micronutriënten was vergelijkbaar tussen de twee groepen of hoger in de CR groep tijdens de follow-up, waardoor het onwaarschijnlijk is dat specifieke voedingssamenstellingen verantwoordelijk waren voor de verandering in botmassa. Interessant is dat de zelfgerapporteerde lichamelijke activiteit lager was in de CR groep, misschien omdat deze niet zwaarlijvige deelnemers minder gingen bewegen om niet te veel gewicht te verliezen, of omdat ze een laag energieniveau hadden als gevolg van de CR. Verminderde lichamelijke activiteit kan de negatieve effecten op het skelet hebben aangewakkerd. In een meervoudige regressie analyse vonden Villareal en collega’s5 dat een grotere afname van de vetvrije massa door DXA geassocieerd was met een grotere afname van de heup BMD in de CR groep.

Wat zijn de implicaties van de resultaten van CALERIE fase 2? De vraag van het grootste directe belang voor deze studie is of jongere, niet zwaarlijvige volwassenen die gewicht verliezen door CR al dan niet een hoger risico lopen op complicaties aan het skelet in de toekomst. Helaas is er geen enkele RCT met voldoende capaciteit om de effecten van CR-geïnduceerd gewichtsverlies op fracturen bij jongvolwassenen vast te stellen. Het blijft dus bij speculeren: Is de afname van botmassa bij gewichtsverlies gewoon een geschikte fysiologische aanpassing aan een nieuw, lager lichaamsgewicht? Of moeten we ons zorgen maken dat het een voorbode is van overmatige kwetsbaarheid van het skelet? Villareal en collega’s5 beweren dat het het eerste is. Zij gebruikten hun basisgegevens om vergelijkingen te genereren om BMD te voorspellen op basis van lichaamsgewicht, leeftijd en geslacht, en vergeleken vervolgens de werkelijke BMD over 24 maanden gemeten door DXA met de verwachte BMD afgeleid uit de voorspellingsvergelijkingen. Zij vonden geen statistisch significante verschillen tussen de werkelijke en de verwachte waarden en concluderen dus dat het botverlies evenredig was met de hoeveelheid gewichtsverlies. Iemand die beweert dat door gewichtsverlies veroorzaakte veranderingen in het skelet onschuldig zijn, zou ook kunnen wijzen op de afwezigheid van een hogere incidentie van fracturen in de Look AHEAD trial, waarin de effecten van een interventie met gewichtsverlies werden geëvalueerd bij meer dan 5000 volwassenen met overgewicht en obesitas en diabetes type 2.48

Aternatief zou men kunnen stellen dat de afname van de botmassa in deze en andere proeven met gewichtsverlies reden tot bezorgdheid is, en dat de vraag is hoe groot die bezorgdheid eigenlijk is. Een lagere BMI wordt geassocieerd met een lagere BMD en een hoger risico op breuken,49 en dus zal elke significante afname in BMI en afname in BMD (zelfs als die evenredig is) iemand vermoedelijk langs de curve naar een hoger risico op breuken leiden. Gebaseerd op wat we weten over die curve, kan het BMI-gerelateerde verschil in fractuurrisico vrij klein zijn bij BMI waarden van overgewicht of obesitas,49 en dus kan onze mate van bezorgdheid laag zijn. (In feite kunnen bij openlijke obesitas andere factoren de situatie compliceren en het fractuurrisico verhogen, met name plaatsgebonden fractuurrisico.1) Het staat echter vast dat ondergewicht een aanzienlijke risicofactor voor fracturen is, en voor deelnemers aan CALERIE fase 2 die een normaal gewicht hadden toen ze met CR begonnen (bijvoorbeeld degenen die begonnen met een BMI van 22 kg/m2), kan een afname van 10% van het lichaamsgewicht hebben betekend dat ze op het randje van ondergewicht kwamen. Vooral als ze dat nieuwe, lagere gewicht in de toekomst behouden als ze ouder worden, zou er reden tot zorg kunnen zijn.

Een andere reden zou kunnen zijn dat de afname van de botmassa zorgwekkend is, omdat we niet kunnen uitsluiten dat de afname het nieuwe lichaamsgewicht overschrijdt en tot buitensporige kwetsbaarheid van het skelet leidt. In de Study of Osteoporotic Fractures hadden oudere vrouwen met opzettelijk gewichtsverlies een twee keer hoger risico op een heupfractuur dan degenen die stabiel waren gebleven op hetzelfde eindgewicht,15 hoewel de resultaten bij de oudere volwassenen mogelijk beperkt generaliseerbaar zijn naar jongere volwassenen. Bariatrische chirurgie lijkt het risico op fracturen te verhogen in vergelijking met de leeftijds- en geslachtsgroep van de algemene bevolking,50 hoewel de resultaten na extreem chirurgisch gewichtsverlies mogelijk beperkt overdraagbaar zijn op matig niet-chirurgisch gewichtsverlies. Bij CALERIE fase 2 is de afname van de BMD met 2% duidelijk onverwacht voor de leeftijdsgroep; we zouden verwachten dat de BMD bij deze deelnemers ruwweg stabiel zou blijven tot ongeveer de menopauze voor vrouwen en een over het algemeen vergelijkbare leeftijd bij mannen.

Daarnaast is een mogelijk verontrustende bevinding die Villareal en collega’s5 presenteren in Fig. 1 van hun rapport, dat hoewel het gewichtsverlies in CALERIE fase 2 plaatsvond in het eerste jaar, met gewichtsbehoud gedurende het tweede jaar, de BMD progressief afnam gedurende de 2 jaar. Dit patroon is gerapporteerd bij postmenopauzale vrouwen51 en bij Roux-en-Y gastric bypass patiënten.52 Als de deelnemers aan CALERIE fase 2 langer dan 24 maanden waren gevolgd, zouden de onderzoekers dan een verdere afname van de BMD hebben waargenomen? Toekomstige studies naar de effecten van gewichtsverlies op het skelet zouden zich over deze vraag moeten buigen door de deelnemers nog langer na gewichtsstabilisatie te volgen. Tenslotte is een verontrustende observatie uit eerdere onderzoeken dat wanneer botmassa verloren gaat tijdens gewichtsverlies, dit niet volledig lijkt te worden teruggewonnen wanneer het gewicht weer wordt bereikt.51, 53 Dit weerspiegelt de observatie dat de afname van BMD tijdens ruimtevluchten en de verslechtering van de microarchitectuur tijdens het niet dragen van gewicht na orthopedische chirurgie zich niet volledig herstellen na terugkeer naar normale gewichtsbelasting, althans niet gedurende de periodes die bestreken worden door onderzoek bij mensen naar het herladen.26, 54 Als verandering in BMD tijdens calorierestrictie gewoon een proportionele aanpassing is aan een nieuw gewicht, dan zou men hopen dat het evenredig zou toenemen als het gewicht weer toeneemt.

Kan de afname van de botmassa tijdens gewichtsverlies worden voorkomen? Deze vraag is relevant ongeacht de mate waarin men verontrust is over de afname van de BMD met ∼2% in de RCT’s van gewichtsverlies bij oudere volwassenen met overgewicht en obesitas en in CALERIE fase 2. Van verschillende strategieën is aangetoond dat zij het verlies van botmassa als gevolg van calorierestrictie bij oudere volwassenen afzwakken, maar niet voorkomen. De eerste hiervan is lichaamsbeweging, en met name gewichtdragende en spierbelastende lichaamsbeweging, die de toename van botresorptie en de afname van BMD vermindert wanneer deze wordt gecombineerd met een calorische restrictie.55 Lichaamsbeweging kan directe positieve effecten hebben op het bot en ook resulteren in het behoud van meer vetvrije massa tijdens het verlies van vetvrije massa. Wanneer dieetstrategieën zijn overwogen, hebben zowel een hogere calciuminname18 als, afzonderlijk daarvan, een hogere eiwitinname56 de afname van de BMD tijdens de calorierestrictie afgezwakt. (In de populatie van bariatrische chirurgen is recentelijk aangetoond dat een meervoudige interventie van lichaamsbeweging, calcium, vitamine D en eiwitsuppletie de postoperatieve afname van de BMD vermindert.46) Elk van deze maatregelen is haalbaar en niet duur en kan dus, als er geen contra-indicaties zijn, waarschijnlijk worden overwogen, zelfs in afwachting van gegevens over het toekomstige fractuurrisico.

Samenvattend hebben we nu bewijs dat gewichtsverlies door CR de botmassa vermindert bij oudere volwassenen met overgewicht en obesitas en ook bij jongere volwassenen zonder obesitas (inclusief normaal gewicht). De implicaties voor het fractuurrisico zijn onzeker en verschillen waarschijnlijk per leeftijd, andere risicofactoren voor fracturen, en begin- en eindgewicht of BMI. Er moet nog worden bepaald hoe sterk artsen patiënten die aan CR beginnen moeten adviseren over een negatief effect op de gezondheid van het skelet en maatregelen moeten aanbevelen om een negatief effect te verzachten. We hebben een verantwoordelijkheid jegens onze patiënten en de algemene bevolking om deze kwestie te begrijpen.