DISCUSSION
Waar klinische uitkomsten voor de beoordeling van symptomatische verbetering bij artrose van de onderste ledematen (d.w.z. de Western Ontario and McMaster Universities index, de Lequesne algo-functionele index, enzovoort) goed zijn ingeburgerd, is er nog steeds discussie over de meest geschikte manier om een geneesmiddel te beoordelen dat gericht is op het verminderen, vertragen of voorkomen van de structurele progressie van osteoartritis. Er bestaat een grote consensus dat de incidentie van chirurgie van de onderste ledematen het meest relevante klinische resultaat is, maar om praktische redenen zou de beoordeling van dit specifieke eindpunt studies vereisen waarbij enorme cohorten patiënten gedurende meerdere jaren betrokken zijn.6 Bovendien kan het besluitvormingsproces voor aan osteoartritis gerelateerde chirurgie worden beïnvloed door verschillende niet-medische omstandigheden, waaronder geslacht, ras en sociaaleconomische status.13 In feite zijn er geen algemeen aanvaarde richtlijnen die het exacte profiel bepalen van een patiënt die aan osteoartritis gerelateerde chirurgie ondergaat.14 Al deze elementen maken het opzetten van een klinische studie om een potentieel structuurmodificerend middel bij osteoartritis te beoordelen op basis van de incidentie van operaties aan osteoartritis in de onderste ledematen op zijn minst gevaarlijk, en in ieder geval onpraktisch.
Er bestaat nu consensus binnen wetenschappelijke organisaties en regelgevende instanties over het gebruik van radiografische veranderingen – d.w.z. JSN over een periode van twee tot drie jaar – als surrogaat voor een hard klinisch eindpunt.2,3,6 Tot op heden heeft echter nog geen enkele prospectieve klinische studie op lange termijn de surrogaatwaarde van JSN bij de knie voor chirurgie van de onderste ledematen ondubbelzinnig bevestigd. Om volledig gevalideerd te worden, moet een surrogaat eindpunt een natuurlijk verloop vertonen dat nauw verwant is met dat van het relevante eindpunt (zo zou een afname van JSN gekoppeld zijn aan een toename van de incidentie van gewrichtschirurgie). De grootte van de verandering in het surrogaat die verantwoordelijk is voor een daaropvolgende toe- of afname van het eindpunt moet duidelijk worden gedefinieerd (bijvoorbeeld een afname van 0,5 mm in JSW zou gekoppeld zijn aan een tweevoudige toename van het risico van gewrichtschirurgie). Uiteindelijk zou deze numerieke relatie ook gevalideerd moeten worden na een externe interventie, zoals een afname van JSN met 50% die leidt tot een afname van 25% in de incidentie van gewrichtschirurgie. In de huidige studie tonen we voor het eerst op basis van een prospectieve langetermijnstudie aan dat de bepaling van de minimale JSN voldoet aan de twee eerste vereisten voor de validatie van dit specifieke surrogaateindpunt.
Vorige studies hebben gesuggereerd dat een drempelwaarde van 0,5 mm JSN aan de heup een geschikte afkapwaarde zou zijn, vooral omdat deze waarde overeenkwam met het kleinste verschil tussen twee metingen van JSN dat de meetfout overschreed.15,16 Een afname van 0,2 mm en 0,4 mm in JSW van de heup na één of twee jaar werd ook significant geassocieerd met een verhoogd risico op verdere heupartroplastiek na vijf jaar, met overeenkomstige bereiken van sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 68-75% en 67-78%.17 De in de huidige studie gerapporteerde cijfers voor een minimale JSN van de knie tussen 0,5 en 0,8 mm na drie jaar (algemene efficiëntie van tussen 73% en 75% voor het voorspellen van het optreden van knieoperaties vijf jaar later) steken gunstig af bij deze resultaten. Op individuele basis zijn de negatieve voorspellende waarden van de door ons voorgestelde drempels (d.w.z. de waarschijnlijkheid van een operatie bij een patiënt met JSN onder de afkapwaarde) hoog (92-94%), maar de positieve voorspellende waarden (de waarschijnlijkheid van een operatie bij een patiënt met JSN boven de afkapwaarde) blijven marginaal (25-30%). Wanneer we alleen kijken naar totale knieprothesen, zijn de negatieve en positieve voorspellende waarden van de door ons voorgestelde drempelwaarden respectievelijk 94-95% en 13-18%. Onze resultaten benadrukken dus opnieuw het feit dat klinische overwegingen belangrijker kunnen zijn dan radiologische kenmerken in het discussieproces om een operatie te ondergaan.
Wij bieden ook, voor de eerste keer, een vergelijking van de respectievelijke waarde van de gemiddelde en minimale JSN beoordeling als voorspeller voor het risico van een toekomstige knieoperatie. Terwijl afkapwaarden van minimum JSN tussen 0,5 en 0,8 mm na drie jaar allemaal gelinkt zijn aan een vier- tot vijfvoudige toename van het risico op een toekomstige knieoperatie (p = 0,003 tot 0,004), was geen van de geselecteerde drempels van gemiddelde JSN (0,2 tot 0,8 mm) significant gerelateerd aan het klinisch resultaat (p-waarden tussen 0,09 en 0,49). Wij hebben geen definitieve verklaring voor deze bevinding. Eerder werd gerapporteerd dat, hoewel de minimale gewrichtsruimtebreedte gevoeliger zou kunnen zijn voor het identificeren van veranderingen in het kraakbeen dan de gemiddelde gewrichtsruimtebreedte, deze laatste minder gevoelig is voor de invloed van variaties in radiografische procedures en positionering van de patiënt. Onlangs werd vastgesteld dat de mate van verlies van kraakbeen in het scheenbeen gedurende twee jaar, gemeten door magnetische resonantie beeldvorming, een onafhankelijke voorspeller is van een knieprothese na vier jaar.18 Wij suggereren dat veranderingen in de minimale gewrichtsruimte significant gecorreleerd zijn met veranderingen in het kraakbeenvolume van het scheenbeen. Er zijn echter meer studies nodig om deze specifieke bevindingen te bevestigen.
Wij tonen in de huidige studie ook aan dat, ook al zijn andere radiografische beelden van het kniegewricht vandaag misschien geschikter dan de volledig uitgestrekte benadering, dit specifieke beeld van groot belang blijft omdat de radiografische veranderingen die met deze techniek na drie jaar worden waargenomen, een significante voorspeller zijn van toekomstige knieoperaties.
Conclusies
Wij concluderen dat, op basis van een cohort patiënten die aanvankelijk gedurende drie jaar werden gevolgd in een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek waarvoor gestandaardiseerde en digitaal geanalyseerde röntgenfoto’s van het signaalgewricht beschikbaar waren, minimale JSN in hoge mate voorspellend is voor het risico van het ondergaan van aan osteoartritis gerelateerde gewrichtschirurgie tijdens de daaropvolgende vijf jaar. Deze gegevens vormen een bewijsstuk in het validatieproces van minimale JSN-beoordeling als surrogaat voor een hard klinisch eindpunt in knie-artrose.